李建军　阜外心血管病医院血脂异常与心血管疾病诊疗中心主任，25 病区主任，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师。以第一和/ 或通讯作者在SCI 期刊发表论文100 余篇，影响因子250 余分。为5 种SCI 期刊编委及20 余种SCI 期刊审稿人。

    动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）性疾病是人类死亡的第一杀手，也是心血管医学面临的长期而严峻的挑战。随着我国经济水平的不断提高，心血管疾病尤其是冠心病等AS 性疾病带来的危害日渐突出。近二十年来，尽管AS 的诊断与治疗水平有了长足的进步，但人们对AS 病因学方面的认识仍显不足。因此，积极从发病机制上寻找可能的突破点，对于研发新的干预措施，提高AS 性疾病的整体防治水平具有重要意义。

    业已证实，AS 是一种多因性疾病，涉及到基因、环境、代谢等多种因素的相互作用。既往和晚近提出的AS 发病学说，如血栓形成学说、脂质浸润学说、单克隆学说、损伤反应学说、剪切应力学说、同型半胱氨酸学说、精氨酸学说、内皮功能紊乱学说、氧化应激、内皮祖母细胞功能失常学说等尚不能完全解释所有AS 性疾病患者的发病基础 。新近的大量基础与临床研究结果提示，AS 的炎症和免疫学理论应重新受到重视。事实上，在过去的十余年中，炎症在AS 性疾病进展中的作用已经明确。充分的证据表明炎症在AS 发生、发展和演变过程中起着重要作用。源于动物和人类的研究资料提示，从AS 性疾病的起始乃至临床事件的各个阶段包括内皮功能紊乱、脂纹与斑块形成、斑块不稳定与破裂、血栓形成、心肌缺血与坏死、左心室重构与心衰等，都可以看作是对血管对损伤的炎症反应（图1）。同时，在AS 性疾病的不同临床表现形式中包括急性冠状动脉综合征（ACS）、稳定型心绞痛（stable angina）、变异型心绞痛（variant angina）、心脏X 综合征（cardiac X syndrome）、冠状动脉钙化（coronary calcification）、无再流现象（no-flow phenomenon）、慢血流综合征（slow coronary flow）、冠状动脉瘤样扩张（coronary artery ectasia）、冠心病介入治疗并发症等均有炎症机制参与其中（图2）。最新分析资料指出，AS 最有前途的干预靶点是脂代谢异常和炎症，进一步说明炎症在AS 发生与发展中的重要作用。

    虽然AS 是慢性炎症，人类也已明确已知的危险因子可通过其促炎作用导致AS 性疾病的发生与发展，但没有证据表明机体所有慢性炎症过程都参与了AS 的发生与发展，即并不是所有引起慢性炎症的损伤因子都是AS 的致病因子。目前公认的致AS 的危险因子仅包括高血压、高血糖、高血脂和吸烟等不足十项，而慢性致炎因子则不胜枚举。最新的回顾性分析资料复习了277 篇相关文献（Medline 1980~2009）以探讨慢性炎症性疾病是否具有更高的心血管疾病发生现象，结果提示临床常见的慢性炎症性疾病有更高的心血管疾病发生率，作者认为有必要进行前瞻性大规模人群研究确定炎症因素定量性对心血管疾病的影响。

    已知有多种蛋白类与非蛋白类标志物与AS 的炎症过程相关（表1），目前医学界研究较多的是C 反应蛋白 （CRP）。CRP 是在组织受损、发炎或感染时，继发于细胞因子如白细胞介素6（IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）增高而在肝脏中合成的一种急性期时相蛋白。导致AS 的因素如吸烟、高血压、高血糖等多可引起CRP 的增高，而对AS 具有保护作用的因素如运动、他汀类药物和阿司匹林等可降低CRP（表2）。但CRP 在AS 发生与发展中的作用仍颇有争议。

    首先，在心血管危险因素的相关研究中，大量前瞻性与人群流行病学观察证实，CRP 可进行标准化测定，其对多种心血管疾病与事件风险具有较好的预测作用，无论是男性还是女性，无论是一级还是二级预防，均可增强血脂等指标对AS 风险的预测价值，这是其他大部分炎症标志物所不具备的优势。其次，CRP 与心血管事件的伴随关系并不能证明其有致病作用。一项汇总研究分析了样本量超过50,000 例患者的4 项独立大型横断面或队列研究的基本数据，显示CRP 基因多态性与CRP 水平异常升高相关，理论上应该亦与缺血性心血管事件相关，但结果并非如此。新近在基因敲除小鼠的研究中也未发现CRP 的直接或加重AS 的作用。最后，CRP 可否作为他汀干预的指征之一也具争议。抗炎作用可能是他汀治疗的作用机制之一。在近年来的数项研究中，他汀治疗可将CRP 升高者的心血管风险降低至与CRP 水平较低者相当；在等效降脂剂量下，各种不同他汀降低CRP 的能力也相仿。分别以辛伐他汀和阿托伐他汀进行的A to Z 及PROVE-IT 研究不谋而合，这两项研究均显示CRP 和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的同时降低与长期预后改善相关。再则，新近发表的JUPITER 研究似乎为AS 发生机制中的炎症学说带来了新而相对直接的证据。该研究纳入了15,000 例无心梗和卒中病史、LDL-C 相对正常（<130mg/dL）但CRP 升高的“健康人”人群，随机分组后给予瑞舒伐他汀20mg/ 天或安慰剂治疗。随访12 个月时，瑞舒伐他汀组的LDL 和CRP 水平即已分别下降了50% 和37%。随访4 年后，瑞舒伐他汀组的首要终点较对照组降低了44%。该究一度被认为有望改变他汀治疗的指征和心血管风险干预策略的重要结果。但冷静地分析该研究可以发现很多问题：该研究结果表明，心血管事件的发生多集中在高危组，与以往其他他汀的相关临床研究结果类似。至于其相对危险下降明显大于以往的研究结果，可能与以往的研究中对照有近17% 的人同时服用其他种类的他汀有关；绝对获益仅为1.2%，且瑞舒伐他汀组新发糖尿病显著增加。另有学者认为，该研究仅证实瑞舒伐他汀治疗可较安慰剂更有效地进行冠心病的一级预防，而对CRP 是否可作为常规检测的临床指征尚不能给出确切的答案，因此仅凭JUPITER 研究改变治疗策略为时尚早。从而也提示就炎症标志物与AS 的临床研究之解读应谨而慎之。最后，结合现有的实验与临床研究证据，CRP 与AS 的发生之“鸡与蛋”之争论也尚为结实，期待更多的新的前瞻性研究进一步阐明之。

    除CRP 之外，过去几年中，其它炎症标志物的临床研究一直未有间断，如炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-18、IL-10，黏附分子E-selectin 和P-selectin 以及TNF-α 等在心血管事件中的预测作用之研究非常活跃（表1）。新近的一项2000 余例患者3.2 年的随访研究提示，基线水平的血IL-10 水平与既往无心血管疾病的老年人群的心血管事件风险正相关。一组关于ACS 患者的5 年随访观察也表明，升高的IL-10 水平是ACS 患者未来心血管不良事件发生的强而独立的预测因子。

    值得指出的是AS 性疾病的炎症过程是一种非特异性炎症表现，其病理生理特征与其它器官或组织发生的炎症如关节、肾脏、肝脏等疾病的慢性炎症的三大表现如变性、渗出、增生并无不同。参与AS 性疾病炎症过程的组成部分包括直接与炎症反应有关的细胞（如单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）、间接与炎症反应有关的细胞（如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板）、促炎因子（如TNF-α、IL-1、IL-6 、血管紧张素-II、干扰素-γ 、内皮细胞黏附因子-1 、胞间黏附因子-1 等）和炎症标志（如CRP 等）。充分研究诸类的炎症反应组分在AS 性疾病炎症过程中的作用，无疑有助于理解炎症与AS 的相互关系，在AS 性疾病防治过程中寻找新的干预靶目标具有一定意义。

    机制研究的最终目的在于疾病的防治。冠心病患者机体内存在的促炎与抗炎失衡可能是AS 发生与发展的核心所在。加强抗炎治疗已成为AS 性疾病防治的新思路。业已证实，诸多心血管药物具有明显的抗炎作用（表2）。最近的资料表明，他汀类药物似乎具有独立于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平之外的抗炎活性，他汀类药物具有明显的抑制CRP 的表达及其促炎效应。阿司匹林抗炎作用可增加其主要的抗血小板治疗特性。我们新近的观察发现，ACS 患者血浆中抗炎因子IL-10 水平明显下降，他汀类药物则可明显提高其水平，从而首先提出一个新的概念，即如何进一步提升机体自身的抗炎能力可能是治疗动脉粥样硬化性疾病的新途径。

    然而，有关抗炎治疗AS 性疾病的有效性之争议也一直未停止。迄今为止，诸多传统的抗炎治疗并未获得减少心血管事件之结果。源于大型临床研究的事后观察表明，糖皮质激素、非甾体类抗炎药和大环内酯类抗生素、过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、TNF-α 抑制剂等可能因为靶点外（off-target actions）效应未能获益；而阿司匹林的获益也可能系其抗血小板作用并非源于其抗炎机制。尽管环氧合酶抑制剂（COX-2）具有抗炎作用，但其促栓效应也可能增加心血管疾病的死亡率。非甾体类抗炎药具有明显的抗炎作用，但因其可升高血压，故随着时间的推移，可导致心血管事件增加。动物实验研究提示，特异性抗细胞炎症因子治疗如IL-6 和干扰素-γ 的抑制剂因干扰正常的血脂代谢有可能加速AS 的发生与发展。因此，积极寻找可能干预炎症机制的新靶点与新策略具有重要意义。新近全球有两项针对炎症为靶目标的高危冠心病干预研究，其目的是为AS 学说提供新的证据。第一项研究为心血管炎症减少研究（The cardiovascular inflammationreduction trial），纳入有心肌梗死病史的稳定型冠心病患者，随机接受甲氨蝶呤（抗肿瘤药物，低剂量具抗炎作用，既往研究在关节炎治疗中能减少血管事件）10~15mg/ 天和安慰剂治疗；第二项研究为直接比较IL-1β 抑制剂（Canakinumab）和安慰剂对稳定型冠心病患者心血管事件的可能影响（Canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study）。诸如前瞻性随机对照研究均以炎症为核心指标，观察其对心血管事件的影响，无疑会为炎症学说提供有意义的补充，我们期待着诸类研究的问世。

    致谢：本文部分内容由国家自然科学基金（30670861、30871055、81070171）、“十一五”国家科技支撑计划、北京市自然科学基金（7082081）、教育部博士点专项基金（ 20060023044，20070023047） 资助项目

    参考文献略

    来源：《医心评论》2011/12 第6期 总第57期，（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn）