文 / 颜红兵 中国医学科学院阜外心血管病医院

    令人瞩目的2011 年经导管心血管介入治疗（TCT）年会于11 月11日在美国旧金山落下帷幕。本次会议全面展示了过去1 年在心血管介入治疗领域所取得的重要进展。本文重点介绍冠脉药物洗脱支架及其相关的抗血小板治疗方面的进展。

    一、新支架的研发

    1. 生物可吸收载体依维莫司洗脱支架不劣于不可吸收载体支架

    Synergy 由薄铂铬合金平台和一种仅适用于近段管腔的生物可吸收聚乳酸聚乙醇酸共聚物多聚体组成。多聚体将在4 个月内完全吸收。药物释放特征和Promus Element 支架类似。假定的多聚体负荷减轻的优势是这将减少短期多聚体暴露，因而可潜在地降低慢性炎症和由于长期多聚体覆盖相关的愈合损伤。

    EVOLVE（A Randomized Evaluation of a Novel Bioabsorbable Polymer-Coated, Everolimus- Eluting Coronary Stent）试验旨在比较Synergy 依维莫司洗脱冠脉支架系统和Promus Element 支架。将29 家中心的291 例患者随机分到Synergy 全剂量组（94 例）、半剂量组（99 例）或Promus Element组（98 例）。结果2 种剂量Synergy 支架6 个月支架内晚期管腔丢失主要血管造影终点均不劣于Promus 支架。Synergy 支架全量和半量6 个月的支架内最小管腔直径（2.41mm 和2.45mm）大于Promus Element 支架（2.29mm ；全量 vs. Promus ：P=0.08 ；半量 vs. Promus ：P=0.02）。2 种Synergy 剂量形式均表明30 天的一级临床终点事件靶病变失败（靶血管相关的死亡、心肌梗死和靶病变血管重建的复合终点事件）发生率和PromusElement 相似（分别为1.1%，3.1% 和0% ；全量 vs. Promus ：P=0.49 ；半量 vs. Promus ：P=0.25）。6 个月的随访结果相同。6 个月时，在全因死亡、心肌梗死、靶病变血管重建或靶血管重建发生率方面无差异。3 组中均未出现支架内血栓。除Promus Element 组参考血管直径小于Synergy 半量组（2.53mm vs. 2.65mm ；P=0.04）外，3 种支架组在基线资料、病变特征方面均相似。

    该研究的局限性包括入选患者为相对简单病变而且随访时间仅为6 个月，但是结果肯定支持该观念（生物可吸收载体支架的有效性），还需额外的研究评估临床事件发生率和该新型支架在降低双联抗血小板治疗的持续时间方面的潜在益处。

    2. 两种新型西罗莫司洗脱支架优于第一代药物洗脱支架

    NEXT（A Prospective, Randomized Trial Comparing Cre8, a Polymer-Free Stent Eluting Sirolimus, to a Paclitaxel-ElutingStent）试验将患者随机分为置入无聚合物载体Cre8 支架组（162 例）或Taxus Liberté 组（161 例）。Cre8 支架利用近腔存储技术控制和直接向血管壁释放药物，除此之外，西罗莫司/ 有机酸成分增强药物的生物利用度、通透性、总体的安全性和有效性。

    多因素分析结果显示，Cre8 组在6 个月时晚期支架内管腔丢失（主要终点）明显低于Taxus 组，说明Cre8 支架非劣于并优于Taxus Liberté 支架（P 均<0.0001）。6 个月时冠脉造影结果也显示Cre8 组的节段内晚期管腔丢失（P=0.0041）、支架内最小管腔直径（P=0.0006）、节段内最小管腔直径（P=0.0353）、支架内直径狭窄（P<0.0001）和节段内直径狭窄（P=0.0022）均小于Taxus 组。1 年时两种支架组发生界定再狭窄的差异无统计学意义。1 年时Cre8 组累积心源性死亡、心肌梗死和靶病变血管重建发生率较低，主要心脑血管不良事件发生率为6.5%，与病变复杂程度相一致。

    专家认为，NEXT 研究支持高危患者置入无聚合物载体药物洗脱支架后能够获益的理论，因此强烈建议进行进一步的临床试验评价其临床安全性和有效性。

    西罗莫司洗脱Combo 支架为316L 不锈钢骨架并含有近腔可降解聚合物载体和一层抗CD34 抗体的双治疗支架。REMEDEE（A Randomized Comparison of a Combination Sirolimus Eluting EPC Capture Stent with a Paclitaxel ElutingStent）试验将单支冠脉原发病变的患者随机分为Combo 支架组（124 例，Orbus-Neich）或Taxus Liberté 支架组（59 例）。

    多因素分析结果显示，9 个月时Combo 组支架内晚期管腔丢失（主要终点）较低，表明Combo 支架非劣于Taxus Liberté 支架，但结果并没有显示前者优于后者。2 种支架组最小管腔直径、再狭窄或其他临床指标，包括死亡、心肌梗死和支架内血栓形成情况无明显差异。9 个月时两组发生主要心脑血管不良事件事件率也相似（Taxus Liberté组11% vs. Combo 组8.7%，P=0.69）。

    专家认为，该研究证明Combo 支架有效且安全。

    3. 多项试验表明无聚合物载体药物洗脱支架的有效性

    ISAR-TEST 试验（Individualized Drug–Eluting Stent System to Abrogate Restenosis Project）（400 例）结果表明，接受第一代无聚合物载体西罗莫司洗脱支架患者与接受聚合物载体的紫杉醇洗脱支架的患者相比，支架内晚期管腔丢失情况无明显差异。ISAR-TEST 4（ 2603例）结果表明，接受第二代无聚合物药物洗脱支架患者3年后发生支架相关的主要心脑血管不良事件率为20.1%，而接受聚合物药物洗脱支架患者则为20.9%（P=0.59），支架内血栓发生率也无差异（P=0.32）。同样，ISAR-TEST 5（3002 例）结果表明，第三代双联药物洗脱支架和聚合物佐他莫司洗脱支架组1 年后支架相关主要心脑血管不良事件率相似。双联药物洗脱支架包括微孔性、薄的不锈钢架丝平台，平台包被西罗莫司和普罗布考混合的树脂，并且无聚合物。

    BioFreedom（ Polymer-Free Biolimus A9-Eluting Stents and Paclitaxel-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease） 试验入选了接受标准剂量的无聚合物药物洗脱支架患者60 例，低剂量的相同支架类型的患者62 例，对照组为紫杉醇洗脱支架 60 例。随访12 个月后，与接受紫杉醇洗脱支架组相比，标准剂量无聚合物药物洗脱支架组患者支架内晚期管腔丢失情况明显改善，但在低剂量组未发现相似结果。

    VestaSync II 试验结果表明，与下一代钴镍合金金属裸支架（VestaCor）相比，微孔、无羟磷灰石聚合物载体西罗莫司洗脱支架（VestaSync）能够有效降低晚期管腔丢失。随访8 个月结果表明，无聚合物西罗莫司洗脱支架组（50 组）的支架晚期管腔丢失为0.29mm，金属裸支架组（25 例）为0.74mm（P=0.03）。无聚合物组主要心脑血管不良事件率为6%，金属裸支架组为14%。专家评论，无聚合物药物洗脱支架是否比第一代安全尚未明确，因此需要开展观察临床终点的更大规模随机试验。

    4. Biolimus 洗脱支架较永久聚合物西罗莫司洗脱支架可改善长期临床结果
   
    LEADERS（Limus Eluted From A Durable vs ERodable Stent Coating）试验随机入选了1,707 例冠心病患者，共2,472 处病变置入了Biolimus 洗脱支架或西罗莫司洗脱支架。主要终点是心性死亡、心肌梗死或靶血管重建的复合终点。之前发表的数据显示两种类型的支架在主要心脑血管不良事件发生率上具有可比性，但是新近资料显示，Biolimus 洗脱支架组1 ～ 4 年间 的获益更加明显，主要归因于心肌梗死发生率的降低。Biolimus 洗脱支架组主要心脑血管不良事件风险低于西罗莫司洗脱支架组（18.7% vs. 22.6%；P=0.05）。 依据ARC 定义，生物可降解聚合物支架的支架血栓发生率呈降低趋势。

    5. 火鹰药物洗脱支架安全、有效

    First-in-Man Study 是一项前瞻性、单中心和先导性研究，在冠脉原发单支病变的成年患者初步评估新一代可吸收聚合物西罗莫司洗脱支架- 火鹰支架的安全性和可行性。这种支架是由微创公司推出的一种靶向释放的新型西罗莫司洗脱支架，支架管腔面凹槽内有可降解的聚合物。

    该研究显示，支架操作成功率为95.7%，病变成功和临床成功率均为100%。随访13 个月时该试验的主要终点即主要心脑血管不良事件事件的发生率为0。有1 例患者在术后5 天时因脑出血死亡，仅有1 例患者靶血管需要血管重建但并非靶病变的问 题。没有发现血栓事件。造影随访的结果显示4 个月和13 个月时支架内平均管腔丢失分别为0.13mm 和0.16mm。在4 个月时经过选择的17 例患者中有14 例进行了OCT 检查，研究者对14 个支架段内每隔0.3mm 截取出来的11,551 个支架金属丝断面进行了分析，结果显示96.2% 已完全覆盖，剩下的3.8% 中仅有0.1% 是贴壁不良完全裸露。

    专家认为，临床、造影和光学相干断层成像系统（OCT）的随访结果证明了火鹰西罗莫司洗脱支架基本安全、可行。依据这些振奋的结果，研究者正在进行火鹰First-in-Man Study 上市前试验、TARGET I 试验和TARGET II 注册研究。截至2011 年5 月，TARGET I 试验已经入选了510 例患者，该试验将对火鹰支架和 Xience V 进行对比，主要终点是1 年内支架相关的心性死亡、靶血管心肌梗死或靶病变缺血需要再次血管重建的复合终点，中国将有30 多个中心参与这项计划。

    二、新一代药物洗脱支架的临床应用

    1. 两项重大试验显示依维莫司洗脱支架优于西罗莫司洗脱支架

    PRECOMBAT-2（PREmier COMparison of Bypass surgery and AngioplasTy-2 Using Everolimus Electing Stent in Patients withLeft Main Coronary Disease）试验评价了依维莫司洗脱支架（Xience V） 在334 例无保护左主干病变患者中的安全性和有效性，并与PRECOMBAT 试验中接受西罗莫司洗脱支架（Cypher）治疗或外科旁路移植术的患者进行比较。冠脉介入治疗后8~10 个月或有症状发作时随访复查造影。

    结果显示，主要心脑血管不良事件的主要终点是死亡、心肌梗死、卒中或靶血管再次血管重建的复合终点，在这三组没有显著性差异。左主干支架内管腔丢失西罗莫司洗脱支架组为0.19mm，依维莫司洗脱支架组为0.18mm（P=0.83）。

    左前降支和左回旋支的结果与左主干相似。再狭窄率在西罗莫司洗脱支架组（13.8%）和依维莫司洗脱支架组（9.2%，P=0.16）也类似。18 个月时主要心脑血管不良事件的结果显示用依维莫司洗脱支架治疗无保护左主干病变与西罗莫司洗脱支架或外科旁路移植术一样安全、有效。尽管再次需要血管重建率高于外科旁路移植术，但是二代依维莫司洗脱支架与一代西罗莫司洗脱支架相比，临床再狭窄率和造影再狭窄率相当。西罗莫司洗脱支架组缺血导致的靶血管重建率为8.2%，依维莫司洗脱支架组为6.5%，外科旁路移植术组为2.6%。

   SORT OUT（Scandinavian Organization for Randomized Trials with Clinical Outcome） IV 试验入选了1390 例慢性稳定型心绞痛或急性冠脉综合征患者置入了依维莫司洗脱支架，另有1384 例患者置入了西罗莫司洗脱支架，主要终点为9 个月时
心性死亡、心肌梗死、支架血栓和靶血管重建的发生率。

    结果显示，西罗莫司洗脱支架组主要终点发生率为8.9%，依维莫司洗脱支架组为8.4%（P=0.66）。明确的支架血栓发生率西罗莫司洗脱支架组为0.9%，依维莫司洗脱支架组为0.2%（P=0.02）。明确的支架血栓和可能的支架血栓总共在西罗莫司洗脱支架组为1.2%，依维莫司洗脱支架组为1.1%（P=0.72）。两种支架在所有患者中的主要心脑血管不良事件发生率都比较低，依维莫司洗脱支架和西罗莫司洗脱支架一样安全有效。

    2. 新型依维莫司洗脱支架仍与Xience V 支架一样有效

    SPIRIT PRIME 试验是一项评价Xience Prime 和Xience Prime LL 支架在两个患者群中使用1 年结果的前瞻性非随机试验，该试验将靶病变失败作为主要终点。将新型依维莫司洗脱支架应用于最多双支初治病变、并且病变在不同血管的患者。Core Size 注册研究共治疗了401 处病变（33mm），长病变队列研究治疗了104 处病变（37mm），共置入530 个XiencePrime 支架和 105 个Xience Prime LL 支架。Core Size 注册研究操作成功率为98.2%，长病变队列研究为97.6%。判断试验成功比较结果的数据来自 SPIRIT II、III、 IV 研究等1 年靶病变失败率的历史数据。

    1 年随访显示，SPIRIT PRIME 试验在Core Size 注册研究和长病变队列研究的主要终点都成功达到了Xience Prime 支架的预期目标。Core Size 注册研究全因死亡率为0.8%，再次血管重建率为6.8%，长病变队列研究全因死亡率为1.0%，再次血管重建率为8.7%。有临床指征的靶血管再次血管重建率分别为4.5% 和4.8%。

    3. 急性冠脉综合征患者应用依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架的架丝内膜未覆盖率均较低

    APICE-OCT（Activity of Platelets after Inhibition and Cardiovascular Events: DES Implantation in Patients with ACS OCT）研究将来自4 个中心的60 例急性冠脉综合征患者随机分为2 组。6 个月后，OCT 发现依维莫司洗脱支架组中6.5% 架丝内膜未覆盖，佐他莫司洗脱支架组为6.8%。两组中有或无新生内膜的架丝贴壁不良率也较低（表1）。

    表1 　6 个月随访二级终点

	依维莫司洗脱支架（24 例）	佐他莫司洗脱支架（25 例）	P 值
架丝贴壁不良率（有新生内膜覆盖）	1.20±2.14	0.82±1.14	0.433
架丝贴壁不良率（无新生内膜覆盖）	1.08±2.39	0.25±0.48	0.092
架丝贴壁良好率（ 有新生内膜覆盖）	92.31±9.23	92.38±9.59	0.978
架丝贴壁良好率（无新生内膜覆盖）	5.37±6.29	6.55±9.41	0.609
分支开口有新生内膜（%）	1.33±1.99	0.77±1.05	0.219
分支开口无新生内膜（%）	0.35±0.70	0.49±1.10	0.616

    专家评论，既往研究报道急性冠脉综合征患者中置入第一代药物洗脱支架后发生无内膜覆盖架丝率更高，这是第一项在急性冠脉综合征患者中进行的比较第二代依维莫司洗脱支架或佐他莫司洗脱支架架丝内膜覆盖率的研究。本研究显示，即使在急性冠脉综合征患者中，依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架有或无新生内膜的架丝贴壁不良率均较低。

    4. 依维莫司洗脱支架2 年事件率较低

    XIENCE V USA 是一项多中心、前瞻性和无对照的研究，从真实世界连续入选所有患者。由一个独立委员会裁定临床终点事件，包括支架血栓、心肌梗死和血管重建治疗。该研究总共4382 例患者完成了2 年随访。基线资料显示大于三分之一的患者为急性冠脉综合征或合并糖尿病。

    结果显示，略超过82% 的患者1 年时使用了双联抗血小板治疗，2 年下降到64.1%。但是2 年时支架血栓发生率仍维持在1% 以下。2 年随访也发现其他临床终点包括支架血栓、心肌梗死及心源性死亡的发生率均和1 年时相似（表2）。

    表2　1 年和2 年时使用双联抗血小板和预后  

	1 年（%）	2 年（%）
双联抗血小板使用	82.2	64.1
ARC 定义确定和极可能支架血栓	0.87	0.96
ARC 定义 心肌梗死	5.6	7.2
WHO 定义	2.1	2.7
心源性死亡	1.5	2.5
心源性死亡和ARC 定义心肌梗死	6.6	8.9
心源性死亡和WHO 定义心肌梗死	3.3	4.7
靶病变失败（ARC 定义心肌梗死部分）	8.6	12.1
靶病变失败（WHO 定义心肌梗死部分）	6.5	10.0
靶病变血管重建	4.4	7.0

    专家评论，由于支架是永久置入物，因此对支架血栓尤其是晚期支架血栓始终担忧。在这第二代平台上2年报告发现就像金属裸支架一样支架置入部位可能开始愈合。如果事实也是如此，再结合再狭窄率较金属裸支架低50% 以上，这会是一个既安全又有效的平台。这样的结果令人非常兴奋。

    还有专家认为，依维莫司洗脱支架不仅改善临床预后，还改善患者的生活质量。2 年时支架内血栓事件率较1 年时仍然维持在较低水平令人高兴。在这项新技术的设计初始阶段时就希望事件率可以保持很低。而患者关心的是生活质量和心绞痛症状的即刻改善。

    5. 左主干病变冠脉介入治疗 4 年结果与外科旁路移植术效果相当

    Syntax 试验将适合外科手术或冠脉介入治疗的患者随机分为接受外科旁路移植术（897 例）或紫杉醇洗脱支架（903 例）治疗。试验前期结果显示冠脉介入治疗组1 年主要心脑血管不良事件率高于外科手术，没有展现优越性。4年随访显示左主干病变外科旁路移植术组卒中率更高，但冠脉介入治疗组再次血管重建增加（表3）。新发事件大多数出现在Syntax 评分较高的患者。

    表3　    左主干病变：4 年随访结果    

	外科搭桥术（348 例）	冠脉介入治疗（357 例）	P 值
主要心脑血管不良事件	27.8%	33.2%	0.14
死亡	11.2%	11.4%	0.94
卒中	4.3%	1.5%	0.03
心肌梗死	4.8%	7.2%	0.2
再次血管重建	14.6%	23.5%	0.003

    总体结果显示冠脉介入治疗对三支血管病变患者治疗失败，显示了外科旁路移植术患者4 年结果的优越性。冠脉介入治疗组再次血管重建、死亡或者心肌梗死发生率都更高。这些差异转化为较外科旁路移植术明显增加的主要心脑血管不良事件率（表4）。

    表4　三支病变4 年全部随访结果

	外科搭桥术（348 例）	冠脉介入治疗（357 例）	P 值
主要心脑血管不良事件	23.6%	33.5%	<0.01
死亡	8.8%	11.7%	0.048
卒中	3.7%	2.3%	0.06
心肌梗死	3.8%	8.3%	<0.001
再次血管重建	11.9%	23.0%	<0.001

    表5　三支病变4 年随访结果 

	外科搭桥术	冠脉介入治疗	P 值
Syntax 中等积分	208 例	207 例
死亡	12.4%	18.6%	0.048
心肌梗死	3.1%	10.5%	0.004
再次血管重建	8.3%	21.0%	0.0005
Syntax 高积分	166 例	155 例
死亡	6.5%	14.5%	0.02
心肌梗死	1.9%	7.9%	0.01
再次血管重建	11.2%	26.7%	0.0005

    专家们一致认为，Syntax 试验4 年结果显示大多数三支血管病变患者从外科旁路移植术中的获益多于冠脉介入治疗，但两种治疗方式对左主干病变患者在一定时间内同样安全有效。外科旁路移植术应该继续作为复杂病变或中等或高Syntax 评分患者的标准治疗方法；对Syntax 评分低、非复杂病变包括左主干病变的患者，冠脉介入治疗治疗可能是一种可接受的血管重建的选择方法。

    6. 佐他莫司洗脱支架与西罗莫司洗脱支架治疗长病变疗效一样

    LONG-DES IV（percutaneous treatment of LONG nativecoronary lesions with Drug-Eluting Stent IV）这项前瞻性、多中心研究共入选500 例原发冠脉病变长度至少25mm 并且狭窄超过50% 的患者。患者随机分为佐他莫司洗脱支架组（250 例）与西罗莫司洗脱支架组（250 例），所有患者均服用拜阿司匹林（100mg 每日1 次）和氯吡格雷（300mg 或600mg 的负荷剂量，之后75mg 每日1 次至少服用12 个月）。依具体情况决定IIb/IIIa 受体拮抗剂的应用。患者平均年龄63 岁，男性占73%。几乎1/3 的患者患糖尿病，超过1/4 的患者吸烟。近半数患者存在多支病变。佐他莫司洗脱支架组患者病变长度（32.4±13.5） mm，西罗莫司洗脱支架组为（31.0±13.5） mm（P=0.27）。术后30 天，9 个月和12 个月时对患者进行随访。

    研究结果显示，在冠脉长病变的治疗中，新一代佐他莫司洗脱支架（Resolute）与第一代西罗莫司洗脱支架（Cypher）具有相似的造影和临床结果。9 个月时评估造影示节段内晚期管腔丢失，置入佐他莫司洗脱支架后的结果不次于西罗莫司洗脱支架。而且，12 个月时两种支架平台具有相当的低临床终点发生率，这表明两种支架在治疗冠脉长病变上同样有效。多变量分析证实两组间晚期管腔丢失或二次定义再狭窄无差异。佐他莫司洗脱支架组与西罗莫司洗脱支架组患者12 个月后不良事件无显著差异，包括死亡（佐他莫司洗脱支架 vs. 西罗莫司洗脱支架 =0.8%vs.1.6% ；P=0.41）、心肌梗死（11.6% vs. 13.6% ；P=0.5）、支架血栓（0 vs. 0.8%；P=0.5）、靶病变血管重建（1.6% vs.2.4%；P=0.75）、主要心脑血管不良事件（14.4% vs. 16.0%；P=0.65）。

    7. ST 段抬高心肌梗死患者中药物洗脱支架的存活率优于金属裸支架

    EXAMINATION（Evaluation of Xience-V stent in AcuteMyocardial INfArcTION））试验是一项在意大利、西班牙和荷兰的12 个中心进行的随机对照试验，将751 例置入依维莫司洗脱支架（ Xience V）和747例置入钴-铬支架（Vision）的患者进行比较。入选的患者在ST 段抬高心肌梗死症状发作后48 小时内接受直接冠脉介入治疗。

    结果显示，1 年时 Xience V 与金属裸支架在全因死亡、心肌梗死或者再次血管重建等复合终点方面结果相似（88.0% vs. 85.6%； P=0.16）。两组之间在复合终点方面无明显差异。从数值上说，Xience V 优于Vision 支架，但在患者终点上无明显差别。在心源性死亡和复发心肌梗死等次要终点方面结果具有可比性，但Xience V 的靶病变重建、靶血管重建和支架内血栓的发生率低于Vision 支架（表6）。

    表6　EXAMINATION 的次级终点 

未发生事件	Xience V（ %）	Vision（%）	P 值
应用双联抗血小板治疗	96.8	97.2	0.68
ARC 定义明确/ 可能的支架血栓	98.6	97.9	0.30
ARC 定义的 心肌梗死	97.8	94.9	0.003
WHO 定义的 心肌梗死	96.1	93.0	0.007
心源性死亡	99.5	98.1	0.01
心源性死亡和ARC 心肌梗死	99.1	97.4	0.01

    专家认为，ST 段抬高心肌梗死时使用Xience V 支架不能明显降低患者的主要终点，但在支架终点方面，Xience V支架能明显降低靶血管再次血管重建率、靶病变再次血管重建率和明确、明确/ 可能的支架内血栓的发生率。

    药物洗脱支架ERT 荟萃分析对11 项随机对照试验中3980 例接受药物洗脱支架的直接冠脉介入治疗患者和2318 例金属裸支架患者的数据进行分析。

    结果显示，与金属裸支架组相比，药物洗脱支架组的死亡、支架内血栓的发生率相似，再梗死率轻度增加，靶血管再次血管重建率明显降低（表7）。在入选的接受直接冠脉介入治疗的ST 段抬高心肌梗死患者中，与金属裸支架相比西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架1 年内和长期随访时靶血管重建和靶病变重建的发生率明显降低。尽管西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的极晚期再次心梗和支架内血栓的发生率略高于金属裸支架，但整体或极晚期死亡率并没有明显差异，所有阶段对药物洗脱支架的评估得出的结论都证明其有益，并且能保证安全。两组之间死亡率并无差异，甚至倾向于显示药物洗脱支架优于金属裸支架。

    表7　     药物洗脱支架ERT 荟萃分析年结果 

	药物洗脱支架（ %）	金属裸支架（ %）
死亡	6.3	7.8
再次心梗	6.1	4.6
支架内血栓	4.5	3.7
靶血管血管重建	10.7	17.5

    有专家认为，药物洗脱支架ERT 荟萃分析中极少患者发生心源性休克，因此该分析的结论并不能推广至所有接受直接冠脉介入治疗的ST 段抬高心肌梗死患者。

    总之，EXAMINATION 试验和药物洗脱支架ERT 荟萃分析结果显示，ST 段抬高心肌梗死患者应用药物洗脱支架结果更好，风险并未增加。

    三、抗血小板治疗

    1. 早期中断双联抗血小板治疗——小问题导致大问题

    PARIS（ Patterns of Non-Adherence to Anti-PlateletRegimens In Stented Patients）这项大规模、多中心的注册研究纳入5033 例患者，82% 置入药物洗脱支架，16% 置入金属裸支架，2% 置入两种支架。氯吡格雷是最常使用的噻吩并吡啶（92%），6% 使用普拉格雷，2% 使用噻氯吡啶。

    结果显示，虽然仅有2% 的患者在支架置入最初30 天内停用双联抗血小板治疗，但是与治疗依从性好的患者相比，前者发生支架血栓和死亡的风险增加6 倍。治疗不依从的方式多种多样：69% 是由于发生出血或者对治疗缺乏依从性；19% 是由于需要外科手术或操作而依照自己意愿或医师建议中断双联抗血小板治疗，此种情况患者一般在14 天内重新开始双联抗血小板治疗。另外12% 是由于医师认为可以停用。与依从性好的患者相比，不依从患者更可能为急性冠脉综合征（58.3% vs. 40.5%，P<0.0001）或者有早期冠心病家族史（58.3% vs. 40.5%，P<0.0001），而高脂血症发病率低（63.5% vs. 76.0%，P=0.003）。

    该结果表明，早期中断双联抗血小板治疗可能引发严重不良后果。

    2. 通过血小板抑制率预测药物洗脱支架早期支架血栓的风险

    ADPT-DES（Assessment of Dual AntiPlatelet Therapy withDrug-Eluting Stents）试验是一项大规模、前瞻性和多中心研
究，纳入2008 ～ 2010 年间置入药物洗脱支架的8575 例稳定型冠心病（48.3%）或者急性冠脉综合征（51.7%）患者。
所有患者均采用双联抗血小板治疗，采用VerifyNow P2Y12 方法检验血小板反应性。

    结果显示，39 例患者发生了明确或者可能的支架血栓（0.46%）。30 天随访结果显示，对ADP 拮抗剂反应的血小板抑制水平是支架血栓强有力的独立预测因素。多变量分析显示，事先定义的PRU>208、PRU ≥ 230 和P2Y12 抑制率≤ 11%显著增加了随后的支架血栓事件。而血小板P2Y12反应的基线水平，以及阿司匹林和双联抗血小板治疗负荷后的总体血小板反应性，与30 天支架血栓无关。

    该研究表明，血小板抑制水平能够绝对和相对有效预测置入药物洗脱支架患者早期支架血栓的风险。

    3. 坎格雷洛可持续有效抑制血小板而不增加严重出血

    BRIDGE（The Safety and Efficacy Of Cangrelor, a ShortActing, IV, Reversible, Platelet P2Y12 Inhibitor In Patients AwaitingCardiac Surgery ）试验入选210 例置入支架（金属裸支架或药物洗脱支架）并中断噻吩并吡啶类药物（噻氯吡啶、氯吡格雷或者普拉格雷）治疗、等待外科旁路移植术的急性冠脉综合征患者。停用噻吩并吡啶后，随机静脉输注坎格雷洛0.75 μg/kg·min 或者安慰剂至少48 小时，至外科旁路移植术前1 ～ 6 小时停用。

    结果显示，在整个围手术期，坎格雷洛能够有效维持血小板活性<240个P2Y12 反应单位（ PRU）（ 通过VerifyNow
P2Y12 方法检测）。与安慰剂组相比，坎格雷洛组患者维持血小板活性处于较低水平的比例较高（PRU <240 ：98.8%
vs. 19%，P<0.0001）。同时发现，坎格雷洛的治疗效果与之前的噻吩并吡啶类药物剂量及停药时间无关，静脉输注期间药代动力学稳定，术前停止输注后失效迅速。外科旁路移植术严重相关性出血（主要安全性终点）两组间相似（11.8%vs.10.4%，P=0.763）。共发生22 个出血事件，再次开胸探查、输血和再次手术两组间没有差异。采用ACUITY、GUSTO 或TIMI 标准评价术前出血时，两组间严重出血无差异，但是坎格雷洛组术前轻微出血发生率增加。

    专家认为，该结果表明，外科旁路移植术前中断噻吩并吡啶后，采用起效迅速的坎格雷洛作为过渡治疗策略，能够有效抑制血小板活性，达到降低血栓事件风险的目的。最终确立坎格雷洛在急性冠脉综合征患者外科旁路移植术前过渡治疗中的地位还需要进行更大规模的研究。

    4. 即时基因检测获得支持

    RAPID GENE（ReAssessment of Anti-Platelet TherapyUsing an InDividualized Strategy Based on GENetic Evaluation）
研究入选200 例因非ST 段抬高急性冠脉综合征或稳定型冠心病进行冠脉介入治疗的患者，将102 例患者随机分配到快速基因分型治疗组，98 例分配到标准化治疗组。使用Spartan RX CYP2C19 仪器进行快速基因分型。60 分钟内检测出CYP2C19*2 基因携带者的状况，携带者被分为杂合子或纯合子。两组均进行标准化DNA 测序对比快速基因分型的结果。

    两组中共有23 例为CYP2C19*2 携带者，快速基因分型的敏感性为100%，特异性为99.4%。使用普拉格雷治疗7 天后，快速基因分型组患者治疗时血小板的反应性均小于234PRU。相反，30.4% 的CYP2C19*2 携带者进行氯吡格雷治疗但未进行快速基因分型的患者在治疗7 天后仍有较高的血小板反应性（P=0.009）。

    PRU 值界定点由234 降至208，4.3% 的患者超过更低的PRU 界定点，而标准治疗组为47.8% 的患者超过该界定点（P=0.002）。两组基线PRU 值均为198.7，快速基因分型组的第7 天PRU 值，第7 天血小板抑制率和基线至第7天PRU 的变化情况均好于标准治疗组（P 均<0.001）。无论是7 天内还是30 天内均未发生主要心脑血管不良事件事件，TIMI 出血率在两组间无显著差异。

    专家认为，即时基因检测可行，并且促进了抗血小板治疗的快速个体化。

    TRIGGER-PCI（ Testing platelet Reactivity In patientsunderGoing elective stent placement on clopidogrel to Guide
alternative thErapy with pRasugrel ）试验治疗90 天后，5.9%的普拉格雷组患者PRU > 208，而氯吡格雷组为70.4%（P<0.001）。治疗176 天后，139 例服用普拉格雷组中5.8%的患者及144 例服用氯吡格雷组中70.8% 的患者达到治疗时高血小板反应性切点（P<0.001）。仅入选服用氯吡格雷1 次剂量后最初PRU>208 的患者。

    该研究的主要终点是心源性死亡或心肌梗死的复合终点事件；平均治疗时间174 天后，在随机的423 例患者中，仅在氯吡格雷组中发生1 例事件。二级有效性终点包括心肌梗死、再住院、靶血管重建、肯定支架血栓、卒中、心源性死亡和全因死亡。

    专家评论，既往研究表明治疗时血小板反应性具有较高的临床预测能力，而本研究显示氯吡格雷组血小板高反应性的实际观测频率低于预期。也就是说筛查了3525 例患者后，仅625 例患者入选，其中423 例患者同意进行随机化治疗。所有患者均接受药物洗脱支架。

    还有专家认为，由于择期冠脉介入治疗术并且无围手术期并发症的患者较低的事件发生率，因此不能评价服用普拉格雷的危险- 获益比的情况。该试验由于无价值而提早终止。因此在接受药物洗脱支架的择期冠脉介入治疗患者服用普拉格雷后明显降低的血小板反应性是否能够产生临床获益尚需证明。

    5. 模拟陪审团投票：双联抗血小板治疗维持12 个月是最佳选择

    由12 名成员组成的模拟陪审团对双联抗血小板治疗疗程（6 个月或12 个月）进行投票，结果12 个月以7 比5胜出，支持指南关于置入药物洗脱支架后双联抗血小板治疗12 个月的建议。

    正方主要观点：与6 个月较短疗程相比，有更多研究支持长期双联抗血小板治疗（ ≥12个月），例如CREDO、CHARISMA、CURE、TRITON-TIMI 38 和PLATO 试验，包括总计59,000 例患者。而支持短期双联抗血小板治疗的研究仅有EXCELLENT 和PRODIGY 试验，包括3400 例患者。

    反方主要观点：59,000 例患者看起来数量庞大但是均为非随机试验，3400 例患者数量虽小却是随机试验，应该更有说服力。没有必要延长置入药物洗脱支架患者的双联抗血小板治疗疗程。目前的指南建议可能过度强调了长期双联抗血小板治疗的获益超过风险。对于出血中高危患者，置入药物洗脱支架后6 个月的双联抗血小板治疗应该成为标准治疗。

    分析者指出，每位医师应该认真评价个体患者的总体风险，而不仅仅是置入特定支架的风险。不同的支架在不同的患者结局有所不同。预测个体患者发生支架血栓的风险如同预测天气一样。双联抗血小板治疗究竟多久更合适，还需要更多的研究证据。

    来源：《医心评论》 2011/12 第6期 总第57期，（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn）

   

   

来源： 医心杂志