文 / 孙福成 卫生部北京医院

    急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血小板粘附与聚集，形成富含血小板的血栓，导致冠脉血流受阻，引起的一系列临床表现。ACS 药物治疗包括双联抗血小板药物、抗凝治疗、他汀类药物、β 受体阻滞剂及硝酸酯类等。其中，抗凝治疗是非常重要的措施之一。

    一、 普通肝素及低分子肝素的主要优缺点
   
    传统的用于ACS 的抗凝药物是普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH），它通过与AT III 结合发挥抗凝作用，对Xa/IIa 具有相同的抑制作用，临床需要定期检测血ACT 或aPTT 来调整静脉剂量，除出血并发症外，肝素诱导的血小板减少（HIT）是其严重并发症。需要时可以使用鱼精蛋白中和。低分子肝素的分子量较UFH小，对Xa 的抑制作用较IIa 明显，皮下注射，使用方便，不需要检测aPTT，较少引起HIT，临床广泛应用。对于老年人、肾功能不全者，出血并发症增加，临床上难以对其进行监测。因此，临床需要疗效好、副作用更少的新型抗凝药物。

    二、磺达肝癸钠（Fondaparinux）的作用机制
   
    磺达肝癸钠是人工合成的戊糖。磺达肝癸钠与ATIII 的结合具有高度特异性，与ATIII 结合以后，ATIII 的空间结构发生了变化，而使得ATIII 更容易跟Xa 因子相结合，大大减少了Xa 的数量。从而导致Xa 不能激活II 因子活化成为IIa，因此抑制了血栓的形成。并且，在整个作用的过程中，磺达肝癸钠与ATIII 的结合是循环进行的，一旦ATIII 与Xa 因子结合后，磺达肝癸钠立即脱落，再与下一个ATIII 结合。

    皮下注射起效快，35 分钟起效（达到Cmax /2），在给药后的第2 小时到达峰值。半衰期17 ～ 21 小时，只需一日
一次用药。100% 经肾脏代谢，肾功能严重减退时慎用。使用磺达肝癸钠时无需常规监测凝血象。校正的抗Xa 因子活性检测方法可用于检测血浆中磺达肝癸钠浓度。磺达肝癸钠对aPTT 影响有限，对ACT、INR（PT）、凝血酶时间、出血时间无作用，对抗Xa 因子检验、凝血酶生成有线性作用。

    三、 磺达肝癸钠的临床研究

    磺达肝癸钠早期主要用于外科术后深静脉血栓的防治。近年来磺达肝癸钠在冠心病ACS 的研究显示：与低分子肝素比较，其疗效与安全性均有优越性。OASIS-5（Fifth Organizationto Assess Strategies in Ischemic Syndromes）研究纳入20,078 例非ST段抬高型心肌梗死ACS 患者，其中2/3年龄在60 岁以上、伴有ST 段改变及肌钙蛋白升高，患者接受常规双联抗血小板治疗及血小板受体拮抗剂（GPIIb/IIIa 抑制剂），患者随机分为磺达肝癸钠组（2.5 mg，每日1 次，使用8天）或依诺肝素（1 mg/kg，每日2 次，使用2~8 天）。主要终点为9 天时死亡、心梗及难治性心肌缺血；安全性终点为严重出血；次要终点为30 天及180 天时以上指标。9 天时两组死亡、心梗及难治性缺血相似，但大出血在磺达肝癸钠组减少48%（P<0.00001），磺达肝癸钠降低30 天时死亡率17%，出血风险仍然明显低于依诺肝素。第6 月时磺达肝癸钠组的死亡率显著降低，卒中的发生率也明显降低，在接受PCI 的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致。

    OASIS 6（Organization to AssessStrategies for Ischemic Syndrome 6）是一项国际大型、随机双盲研究，比较磺达肝癸钠与ACS 标准治疗（UFH 或安慰剂），评价STEMI 患者应用磺达肝癸钠的有效性和安全性。12,092 例患者被随机分为磺达肝癸钠组（6036 例，每日皮下注射磺达肝癸钠2.5 mg，共8 天）或标准治疗组（6056 例，给予UFH 或安慰剂）。随访90 天～ 180 天。

    研究的首要目的是评价磺达肝癸钠预防STEMI 30 天死亡或再梗是否优于标准治疗；比较两组9 天严重出血的发生率，评价其安全性。次要目的是评价磺达肝癸钠预防STEMI 9 天死亡或再梗的有效性，且这一作用是否能持续到90 天及180 天；同时评价各时间点磺达肝癸钠预防死亡、再梗和顽固性缺血事件是否优于标准治疗组。二级安全终点包括轻微及严重出血不良事件。与UFH 或安慰剂比较，磺达肝癸钠明显降低30 天死亡及再梗率，30 天严重出血没有明显增加。磺达肝癸钠显著降低6 月时死亡及再梗率。亚组分析发现，对于未进行再灌注治疗及静脉溶栓组，磺达肝癸钠明显降低30 天死亡及再梗率，直接冠脉介入治疗组两组无明显差异。对于直接冠脉介入治疗者，术中需要联合应用普通肝素以减少导管内血栓发生。

    PENTALYSE 试验是一项对于STEMI 静脉溶栓患者，比较磺达肝癸钠与普通肝素治疗对造影冠脉血流的影响及安全性比较。326 例发病6 小时内且用r-tPA 治疗的STEMI 患者被给予磺达肝癸钠或者普通肝素治疗。磺达肝癸钠组患者首先静脉给予4 mg、8 mg 或12 mg，然后皮下注射2 ～ 5 天；普通肝素组静脉48 ～ 72 小时。90 分钟行冠脉造影，磺达肝癸钠组和普通肝素组TIMI 2 级或者3 级血流在90 分钟时几乎没有差别（79% vs. 82%）；第6 天，磺达肝癸钠组再次闭塞率低于UFH 组（0.9% vs. 7%，P=0.065），两组颅内出血与需要输血复合终点发生率没有显著性差异。磺达肝癸钠可以降低静脉溶栓患者梗死相关血管的再闭塞率，与rt-PA 合用溶栓治疗，出血并发症与静脉肝素相似。

    FUTRA/OASIS 8 是一项随机对照ACS 患者开始应用磺达肝癸钠治疗，进行冠脉介入治疗时不同剂量肝素的比较。试验为国际前瞻性队列研究，患者为不稳定心绞痛或NSTEMI 患者。主要目的：确定接受磺达肝癸钠治疗的NSTE-ACS 患者PCI 术中，固定低剂量与ACT 监测调整UFH 剂量治疗是否降低围PCI 大出血、小出血和血管并发症的发生率；次要目的：确定磺达肝癸钠加普通肝素大出血事件发生率是否高于OASIS-5 PCI（单用磺达肝癸钠）人群。患者均接受磺达肝癸钠2.5mg/ 日，进行冠脉造影者随机分为标准剂量普通肝素85 U/kg 或60 U/kg 联用GP IIb/IIIa，监测ACT ；低剂量普通肝素组为50 U/kg，不考虑GP IIb/IIIa，无需ACT 监控。30 天PCI 围手术期大出血、小出血和血管通路并发症在标准剂量和低剂量组分别为3.9% 与5.8%（P=0.05），死亡、心梗与靶血管血运重建分别为2.9% 与4.5%（P=0.06）；支架内血栓与导管内血栓在两组相似。研究结果显示：普通肝素低固定剂量组与标准剂量组比较，大/ 小出血或血管通路并发症事件发生率无显著性差异；接受磺达肝癸钠治疗的PCI 患者使用普通肝素与单独应用磺达肝癸钠比较，不会增加大出血事件，与依诺肝素比较大出血事件降低。

    不同剂量磺达肝癸钠在STEMI 中应用比较中，每天2.5 mg、4 mg、8 mg 或12 mg 及依诺肝素1 mg/kg 每日2 次；用药时间：3 ～ 7 天；主要终点：9 天时死亡、心梗、再发心绞痛综合终点。结果发现，不同剂量的磺达肝癸钠与依诺肝素比较，临床疗效相似，建议以后研究中磺达肝癸钠包括2.5 mg/ 日剂量。

    四、指南建议及临床使用方法

    STEMI ESC 2010 指南中对于STEMI 患者，如果未进行再灌注治疗，磺达肝癸钠是I 类适应证，证据水平B；溶栓治疗者为IIa 类推荐，而直接介入治疗则为III 类推荐。我国2010 年版指南中对于溶栓患者为I 类推荐。行介入治疗术中需要联合使用UFH 50 ～ 60U/kg。拟行冠脉旁路移植手术者，应提前24 小时停药，改用UFH 抗凝治疗。介入治疗动脉鞘管移除后3 小时可以恢复用药。常规剂量为2.5 mg，皮下注射，每日1 次。

    抗凝治疗作为ACS 治疗的重要治疗，Xa 抑制剂磺达肝癸钠皮下注射用于ACS 患者，具有疗效肯定，安全性好，使用方便等优点，根据指南建议及患者具体病情选用。

    来源：《医心评论》2011/12 第6期 总第57期，（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn）