文/董颖雪 王楠 杨延宗 大连医科大学附属第一医院

    慢性心力衰竭常为心血管疾病的终末期表现及主要死亡原因之一。近年来，心脏再同步化治疗（CRT）心力衰竭已经取得了很大的进展，是除了药物治疗外，能显著改善预后的有效治疗方法。经过十年的临床应用，CRT已被CARE-HF研究等多个临床随机研究证明有助于进一步改善心衰患者的症状、提高左室功能、运动耐量、生活质量和生存率。在药物治疗的基础上，CRT堪称心衰治疗的有历史意义的突破，且随着大规模临床试验的开展，起搏治疗心衰也正朝着更精确、更有效、更生理的方向发展。现将CRT治疗心衰的现状及未来可能发展方向做一综述。

    一、 心脏再同步化治疗心力衰竭适应证的拓展

    心功能对心脏再同步化治疗选择性的影响：以往指南关于心脏再同步化治疗的适应人群主要限定于心功能Ⅲ级以上的患者。而临床工作中左室收缩功能严重受损而心功能轻度减低者并不罕见。针对这一情况，MADIT-CRT 研究纳入了LVEF≤30%、LVEF≤30%且NYHAⅠ - Ⅱ级的1840 例患者行CRT-D/ICD治疗，该研究是迄今为止规模最大CRT 临床研究。结果显示：对于这些心功能轻中度受损的心衰患者，心脏再同步化治疗（CRT）能使左室容积显著下降且左室射血分数显著增加。长期CRT-D治疗可降低NYHA Ⅱ级心衰患者心衰发生率。虽然在MADIT-CRT研究中入选了NYHA Ⅰ级患者，但比例仅占15%。而其他关于NYHA Ⅰ级患者的起搏治疗的临床研究少见报道，所以2010年欧洲心脏病学会（ESC）指南也将CRT 的应用限制在NYHA Ⅱ级及以上心衰患者。

    心房颤动（房颤）对心脏再同步化治疗选择性的影响：以往研究将房颤合并心衰患者排除在CRT Ⅰ类治疗指征之外。PAVE研究得出了不同的结论：该研究入选快心室率的房颤患者，行射频消融术后随机植入CRT和双腔起搏器，随访6个月结果显示：CRT能提高心衰合并房颤患者的生活质量、增加左心室射血分数和降低病死率。此外，心衰合并房颤治疗策略比较研究（PABA-CHF）比较了肺静脉前庭隔离与房室结消融术后双心室起搏疗效，随访6个月发现，肺静脉前庭隔离组6MWD、生活质量、心功能改善明显。因此，2010年欧洲指南规定LVEF≤35%合并房颤的症状性心衰患者，QRS波时限≥130 ms，是CRT-D植入的Ⅰ类指征。并同时限定：为了得到CRT临床获益最大化，需要完全（>95%）的心室夺获。若药物不能很好的控制心室率时，心室起搏会变得不充分，此时可通过房室结消融术来提高CRT 的临床获益。

    心脏除颤模式备用（CRTD）对心脏再同步化治疗的影响：大规模研究多中心InSyncICD 随机临床评价（MIRACLE ICD）和另一项荟萃分析均支持LVEF≤ 35% 和QRS宽度≥120 ms的心功能III/IV 患者可以选择CRT-D，CRTD较ICD更有益于降低死亡率和改善心衰预后。由此2010年欧洲指南认为具备CRT Ⅰ类植入指征的患者勿需具备ICD的Ⅰ类植入指征，可直接选择CRTD治疗。

    由普通起搏器升级为CRT后的疗效：Foley等对336例直接行CRT治疗和58 例从右心室心尖部起搏升级为CRT治疗的患者进行对比研究，随访1年时NYHA、6MWD和生活质量评分两组无显著差异，随访7.7年时死亡率和心衰再住院率无显著性差异。Paparella等也认为对右心室起搏后进展为心衰者升级为CRT 治疗，可获得与初始行CRT治疗相同的改善临床症状和血流动力学效益。故2010 年ESC认为具备CRT 指征的普通起搏器携带者应升级为CRT。

    二、 QRS 时限与形态在CRT 治疗中的重要地位

    心脏再同步化治疗直接解决的是电学问题，因此，我们首先要从电学异常着手，不断修订CRT 适应证。以往研究发现，心衰患者中大约有1/3的患者存在QRS 波增宽，提示QRS波宽度可能与心衰密切相关。RETHINQ研究结果确立了我们对CRT适应证与QRS波宽度的新认识，该研究证实：QRS 时限≥ 120 ms的患者CRT 治疗后其最大耗氧量显著增加，QRS 时限＜120 ms的患者CRT治疗后最大耗氧量无显著增加，CRT治疗未能使存在心室非同步运动的窄QRS患者获益。MADIT CRT亚组分析结果显示，1780例患者随访5年，LBBB患者植入CRT后死亡率明显低于室内传导阻滞和右束支阻滞的患者，RBBB的患者再住院率明显升高。

    CARE- HF等研究结论明确提出，左束支传导阻滞是临床预后改善的预测因子，而右束支传导阻滞则提示CRT 预后不佳，且不良事件发生率更高。鉴于上述研究结果，2010 年欧洲指南将QRS 波宽度作为一项重要的适应证指标：对于EF 值低于35% 且NYHA Ⅲ～Ⅳ级的窦律患者，QRS波需≥ 120ms；NYHA II级患者，QRS波需≥150ms；若患者为房颤，则QRS波≥ 130ms，是CRT 植入的II 类指征。窄QRS波群的患者CRT无应答率高，不推荐；RBBB 者CRT 无应答率及不良反应率高，不推荐。

    三、心脏再同步化治疗的优化程控与CRT 治疗机制

    Duvall 等用3D射血分数和主动脉流速- 时间积分（VTI）评价左室功能，74例患者进行不同程度的VV间期优化后，左室功能有所改善。AV间期优化使AV延迟适当延长，增加心房主动泵血的时间，增强了心房的辅助射血作用，延长心室被动充盈时间，使心室更充分的舒张进而增加心排出量。VV间期优化可选择性先起搏左室并可设置预先激动的程度，纠正左束支传导阻滞，降低室壁矛盾运动，使室间隔与左心室游离壁心肌运动基本同步。最佳AV/VV值存在较大的个体差异，应进行个体化程控。CRT植入术后数月内患者的临床状况仍未改善甚至恶化，可考虑进行间期优化以提高应答率。

    通过以上研究，CRT治疗心衰的可能机制为：调整AV间期，恢复正常房室关系，增加左心室充盈时间；调整VV间期，使左右心室同步收缩；冠状静脉分支处起搏，增强左后乳头肌收缩，减轻二尖瓣返流；使后侧壁心肌电机械活动提前，收缩同步达峰值，减少室内分流；调节脑钠肽水平，显著改善心率变异度，改善神经内分泌功能。

    四、 CRT 起搏电极植入技术及电极位置对应答效果的影响

    Aiba等的研究发现，CRT可提高心室侧壁细胞瞬时钙离子流衰减速度和振幅，能纠正侧壁细胞的动作电位时程延长，其从分子水平上解释了CRT左室电极大多放置在左室侧壁或后侧壁的获益机制。除了常规途径，左室电极的植入方法多种多样：用Cardiop-B系统重建冠状窦3D解剖结构，用精确的磁导航系统介导左室电极植入；Overlay Ref可易化左室冠状窦电极固定过程，缩短左室电极植入时间，减少X线的曝光时间；Medtronic Attain Hybrid将探针引导（stylet-guided）和导丝引导（over the wire）电极植入的特点相结合，提高了靶静脉电机固定的成功率，缩短了操作时间，在植入过程及6±4个月随访中，未见不良反应和电极相关并发症；而对于血管条件不好的患者，近期研究认为可直接穿刺心房植入电极，避免了开胸心外膜起搏。

    关于左室电极位置对治疗效果的影响，MADIT-CRT研究显示，同左室其他部位起搏比，心尖部起搏会增加64% 的心衰和死亡风险；心尖部起搏的死亡率是非心尖部起搏的2.59倍。左室电极位于基底段或心室中段时，临床症状改善更明显。Fung和Knackstedt等采用超声、CT、MRI观察心室最迟收缩部位与左室起搏电极位置之间的关系，两者之间的距离与预后无显著关联，但在Knackstedt等的研究中存在一个趋势：最迟收缩节段与左室电极距离越近LVEF改善越好。

    右室电极位置对CRT 疗效的影响：单独右心室起搏时，很多大规模试验都已证实高位室间隔起搏较心尖部起搏能显著提高心功能和改善临床症状，对左室的副作用小。Delnoy等认为同右室心尖部、右室流出道起搏比，单独左室起搏或双心室起搏在急性期能获得更好的左室功能改善。Haghjoo等将研究对象按右室电极在心尖部和高位室间隔部分为两组：当左室电极位于侧壁静脉处时，两组患者LVESV、NYHA、BNP下降程度无差异；当左室电极位于前侧壁静脉处时，右室心尖部组较高位室间隔组的LVESV和BNP下降程度显著；当左室电极位于后侧壁时，高位室间隔3个指标均优于右室心尖部起搏组。Hay等对比9例左室电极置于外侧静脉处的双心室起搏患者右室电极分别位于心尖部和高位室间隔处起搏时的急性血流动力学情况，发现两组结果无显著差异。Buck等认为两室电极水平距离越大、两室间运动延迟越显著，应答率越高。

    综上，当左室电极能固定于侧支静脉处时，右室电极的位置对治疗效果无显著影响；当左室电极不能固定于侧支静脉处时，这时可对右室电极位置进行优化，可选择性的将右室电极置于右室室间隔处，这样能更好的逆转心室重构作用。

    五、 CRT 应答的预测因子评价与治疗展望

    虽然CRT在治疗心衰方面取得了很大的临床效益和较好的预后，但是临床较低的应答率却是不容忽视的。截止到目前，并无明确的单一因素能对CRT治疗的应答做出准确判断。有研究认为BNP＞281pg/ml对识别显效组和无效组患者的敏感性达93%，特异性为71%。Soliman等认为心衰伴糖尿病是CRT后疗效差的一个独立预测指标，因为这类人群有更高的心衰缺血性病因的发生率。Kjaergaard认为三尖瓣环平面运动过程可多为CRT治疗能否逆转心室重构的一个独立预测因子。结合以上研究，我们有理由相信，CRT是否应答可能与多种因素共同作用有关，未来CRT急需解决的问题是如何提高应答率。

    应答率的提高可以从三方面来解决：⑴细化CRT治疗的适应证，虽然CRT 治疗的适应证范围有所拓展，但是针对每种不同情况，精确的辅助条件依然缺乏。目前的指南中突出了QRS波时限及波形的作用，而心脏组织和血流多普勒、CT、MRI甚至是SPECT的结果能否为CRT治疗提供更有利的证据也是值得进一步探讨的，这些辅助检查在提高应答率方面的潜在应用价值有待发掘。⑵由于冠状窦解剖的特殊性，受电极植入器材和术者经验的限制，左室靶静脉的电极固定率并不是很高，而左室电极位置与临床症状的改善和长期预后结果是密切相关的，所以提高应答率的另一种途径就是提高靶静脉的成功固定率。⑶进行个体化的程控，优化AV/VV间期，使恢复正常房室传导时间和增强室间收缩同步性。

    CRT对有适应证的心衰患者的治疗具有里程碑式意义，期望通过现有预测因子的联合有效重组、新技术新方法的临床经验增加，能够在术前有效实现患者筛选、减少无应答。相信随着治疗理念的进步，CRT植入技术和智能化程度的提高，CRT将使更多的心功能不全患者从中获益。2010年ESC指南首次将CRT治疗范围进一步拓宽，CRT进行干预治疗有了一个提前化的趋势。

    随着CRT 治疗的提前化，CRT能否预防无症状但有心衰危险因素患者发生心衰、对长期预后的影响及应答率的问题有待后续更多的临床试验来解决。（参考文献略，本文刊登时有删节）

    来源：《医心评论》2012年第2期（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn ）

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