——重视甲状腺功能异常在心衰中的作用

文 / 唐熠达 中国医学科学院阜外心血管病医院

    目前，心力衰竭的治疗得到了很大进展，从药物到器械治疗策略层出不穷，但其发病率和死亡率仍不断增加，这提示我们对心力衰竭病理生理机制的认识仍欠充分。近年来，人们对甲状腺激素（THs）在心衰中的作用日渐关注，认为其在心力衰竭的发生和发展中起到重要作用。各家研究结果的总结可概括为几个方面：（1）甲状腺功能异常对心脏收缩和舒张功能的影响；（2）实验研究显示甲状腺激素在心脏结构、心脏功能、心肌受损时信号通路的影响；（3）心肌梗死和心力衰竭发生和恶化是出现的甲状腺功能的轻微改变。另外，心脏作为甲状腺激素的主要靶器官，受到甲状腺激素作用后可有：（1）舒张和收缩功能的异常；（2）外周血管阻力和血流动力学的改变；（3）心脏做功的平衡和心室-动脉氧和的平衡受到甲状腺激素动态平衡的影响。本文将就甲状腺激素与心血管疾病的关系做一综述。

    一、甲状腺激素的代谢

    人类甲状腺产生和释放的激素主要为T4，但甲状腺素中只有T3具有生物学活性。正常状态下，甲状腺只分泌少量的T3（4~6g/d），绝大多数的T3来自于T4的转化。因此，外周组织中T4的脱碘在甲状腺素的代谢和作用中是关键步骤，三个脱碘酶调节THs的循环和组织中的聚集：D1、D2和D3。D1被认为是T3循环中主要的外周来源；D2则扮演了于本地转化为T3的角色；D3主要涉及T4到T3的反转，D3被认为钝化TH，使T3转化为没有活性的T2。心脏组织中T3的水平取决于T3产生和破坏之间的动态平衡。

    二、甲状腺功能异常和心血管疾病

    维持甲状腺激素的动态平衡是心脏维持正常功能的保障。具有生物活性的T3 是心肌收缩及松弛的强有力的调节器，特别是肌凝蛋白同工体和钙调控蛋白。甲亢和甲减可导致包括心衰在内的心血管功能异常。甲状腺功能状态的激素化验可为心衰和甲减提供鉴别诊断，因为它们均有呼吸困难、水肿、胸腔积液、T 波改变、心脏肥厚、扩大等表现。甲减可使血中胆固醇水平升高而加重动脉粥样硬化，通过刺激成纤维细胞促进心肌纤维化，甲亢则相反。

    最近的一些流行病学研究和临床观察显示，亚临床甲减是心血管疾病，尤其是心力衰竭的重要危险因素。甲状腺功能正常的心衰患者如果继发亚临床型甲减，其预后较差，住院率增高，与甲状腺功能维持正常的患者群有显著差异。另外，慢性心衰患者若出现TSH水平轻度升高，与TSH正常者相比，其心衰进展的程度也加快。流行病学数据提示，亚临床甲减将导致由于心肌松弛减慢充盈受损而引起的左室舒张功能减低，特别是当TSH>10 IU/mL时，但这种效应是可逆的。而另一项流行病学研究显示，在健康状况相同、年龄匹配、身体结构类似的人群中，TSH>7 IU/mL者较TSH<7IU/mL者的心力衰竭事件多发生3次。

    心血管健康研究也表明，65岁以上且TSH>10 IU/mL的人群有着更高的心衰事件发生率。关于原发性亚临床甲减在一般人群中的流行病学报道呈现很大程度的不同。国家健康与营养调查III研究报道，大约4.3%的美国人患有亚临床甲减，在高龄女性中的发生率更高。在心血管疾病患者中，原发性亚临床甲减的流行病学与一般人群中报道相似。

    Nord-Trøndelag健康研究结果显示，女性及血脂异常的患者当TSH水平升高时，哪怕仅仅是正常高限时，其冠心病死亡率亦增加。另外，因为心脏与其他器官不同，心肌细胞不具备在局部将T4转化为T3的能力，即便甲减状态与原发性甲减无关，心肌组织也特别容易因血浆中具有生物活性的T3的减少而功能受损。因此，当循环中T3的水平减低时，心肌组织易出现相对性的甲状腺功能减低。

    低T3综合征可发生于没有甲状腺疾病的诸多急、慢性心源性疾病的危重和终末期状态，包括心肌梗死、心力衰竭和外科术后的心脏性疾病。阜外心血管病医院的一组心力衰竭患者的资料显示，患者的LVEF 水平以及纽约心功能分级也与T3的水平呈线性相关。低T3综合征可以成为一个不良健康状况的标记物。与之相对的，进行性的T3减少是不良病理生理恶性循环中的一部分，包括发生在心衰中的持续心脏重构，神经介质激活，系统性的神经内分泌紊乱，进而导致心血管疾病的整体发病率和死亡率增加。与许多由T3控制的结构和功能的基因一致，心脏组织中低T3的状态可以导致心脏舒张和收缩功能的损伤，动作电位的延长，增加心律失常的易感性。另外，甲减状态的心肌组织呈现出线粒体酶对葡萄糖、乳酸和游离脂肪酸的利用障碍。由于众所周知的多样性和系统的功能，甲状腺素也可以与其他的激素和器官相互影响，并参与心衰中血流动力学与新陈代谢的改变，从而影响心衰的进展。目前，一些临床研究也显示低T3状态在心衰患者预后分层中的重要作用，这有助于利用甲状腺素的水平和代谢状态来对心衰患者进行分级概念的提出。所有这些研究均显示，T4向T3转化的受损与心脏致死性事件及心脏移植的高发生率有关。另外，T4向T3的转化功能受损还与患者的NYHA心功能分级相关，导致患者心衰程度的不同。

    此外，血浆中T3的水平与心衰患者的活动耐力与氧耗有着很强的联系。总之，临床观察似乎提示在原发性甲减（或T4向T3转化功能受损）与心衰的进展之间有着紧密的病理生理的联系。这对于临床医生和科学家在制定心脏患者的甲状腺治疗方案前公正客观地评估证据非常重要。这有助于筛选心力衰竭治疗的新型治疗靶点。

    三、甲状腺激素在心梗后早期阶段的代谢

    临床研究和动物实验的结果均提示，在急性心肌梗死后如果甲状腺激素水平降低，患者的病情通常出现恶化的趋势：多数患者甲状腺激素的减少通常发生在急性心肌梗死后的第一周，而出现甲状腺激素减少的患者，与甲状腺激素水平正常的患者相比，其预后和心功能状态较差。出现明显的T3降低而反T3升高的患者，其住院及出院后的死亡率是最高的。此外，心梗后持续低血清T3状态的患者预后较差。这些临床观察和近来的数据显示轻度的甲状腺素异常不仅与传统的冠心病危险因素有关，还与冠心病的死亡率有关。据此，有学者提出，即便是轻度的甲状腺素减低，其在心肌对急性缺血的反应中也扮演着重要角色。

    最近一项关于大鼠的实验研究表明，当心肌组织中的甲状腺素水平显著降低时血清中甲状腺素水平可以正常，也就是说，某些状况下，血浆中甲状腺激素的水平可能并不能反映心肌组织中的水平。然而，相比于血清水平，心肌组织中TH水平是标识左室功能的更可靠的标志物。这就引出了一个重要的问题，有多少被诊为甲功正常的心室功能减低患者实际上存在组织中甲状腺激素水平的低下？而这种组织水平的甲状腺功能异常可能与心衰时甲状腺细胞核受体的下调有关。

    四、心脏重构和甲状腺素的影响

    既往大量关于心衰的工作都主要致力于如何改善心脏的收缩舒张功能，目前通过改善心力衰竭的神经内分泌过度激活从而改善左室重构是心力衰竭治疗的新型治疗靶点。

    甲亢在正常大鼠中可以导致肌细胞长度和宽度的平衡生长，与正常生理性生长类似。通过丙基硫尿嘧啶造成大鼠甲减导致由于细胞横截面积最初的缩小引起的心脏萎缩。然而，长期的甲减可导致成串肌小节排列的细胞伸长。成串肌小节的相加是扩张型心衰的独一无二的特征，是左心辅助装置术后心衰患者卸载负荷后心肌细胞的反转。所以，左室减负是心衰时由甲减引起的心肌细胞的意外的独特改变，而非机械性的减负。

    一些动物实验的结果显示，甲状腺素可通过激活丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶Akt信号通路来防止心肌细胞纤维化和细胞凋亡。甲状腺素可以提高NO的表达，而已知NO可以提升肋状物蛋白的表达。T3也显示可以激活Akt依赖的变化在肌联蛋白同工体的转变中。当然，还需要更多的工作来阐明这些特殊的机制和因果关系。

    五、甲状腺素替代治疗对心衰的治疗效应

    一些临床前期的研究尝试了L-T4、L-T3或TH类似物（DITPA）对心衰患者中进行替代治疗的效应。合成的L-T3或L-T4可以改善左室功能，增强休眠心脏的输出，锻炼能力、减少全身血管的阻力组成。然而，T3治疗的方案在心衰患者中应用具有很大的差异性。独立应用L-T3治疗与DIPTA不同，T3具有很好的耐受性，但过量后的不良反应可能有心律失常、心肌缺血或血流动力学不稳定。在一项临床研究中，通过对心率- 压力乘积和全部心脏工作计算的间接评估，得出T3对心脏做功的改善并不提高心脏的耗氧量。重要的是，T3对于心脏功能的益处类似于神经内分泌的钝化作用。

    六、结论

    虽有研究提示甲状腺功能障碍在心力衰竭的发生和进展中起重要作用，一些临床研究也显示替代治疗能改善心衰的症状，但其在心衰中治疗效应的研究还远远不够。直到现在，大多数的研究目标都是改善左室功能，而动物实验研究提示甲状腺素也可以提供明显的重构上的改善，包括肌细胞形态、微循环、胶原蛋白的有益的变化。因此，需要更多的研究探讨甲状腺素治疗和/ 或预防心衰的可能性。（参考文献略，本文刊登时有删节）

    来源：《医心评论》2012年第2期（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn ）

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