文 / 唐婷婷 廖玉华 程翔 华中科技大学同济医学院附属协和医院

    自20世纪初至今，慢性心力衰竭（CHF）的病理生理研究经历了心肾学说-血流动力学学说-神经体液学说3个模式变化，而相应的治疗策略亦从针对水钠潴留的利尿剂、血流动力学异常／泵衰竭的扩血管药／强心剂进展到针对神经体液异常的神经激素拮抗剂。虽然大规模临床试验已经证实神经激素拮抗剂包括β- 受体阻断剂（β-RB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等能降低CHF患者病死率并改善预后，但是心力衰竭的发病率仍在不断上升，并具有很高的住院率和死亡率，这一现象提示我们CHF 中存在尚未阐明的病理生理机制，且现存的治疗策略不能很好地干预尚未阐明的病理生理机制。近年来，炎症学说逐渐受到重视，研究者们认为心力衰竭时持续存在的炎症反应可能是尚未阐明的病理生理机制。因而，深入了解心力衰竭中的炎症及发生机制并以其为切入点进行免疫调节治疗无疑为CHF的治疗提供新的思路。

    一、 CHF 中持续存在的炎症

    心力衰竭时炎症持续存在的证据主要体现在三个方面，首先，CHF患者循环中存在促炎/ 抗炎性细胞因子的失衡；其次，CHF患者的血清中可检测到多种针对心肌抗原的自身抗体；再者，CHF患者体内的多种炎症细胞和非炎症细胞存在不同形式的活化。值得一提的是，心力衰竭时持续的炎症反应独立于心力衰竭的病因学，提示我们炎症可能是心力衰竭时的共同病理生理机制。

    1. 促炎性因子/ 抗炎性因子的失衡

    大量研究证实，CHF患者循环中多种促炎症因子包括肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素（IL）-1β，IL-6，IL-18及趋化因子包括巨噬细胞趋化蛋白（MCP）-1和巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1的水平持续升高，然而，抗炎性因子如IL-10 则无相应的改变，最终体现为一个促炎症的净效应。TNF-α是首先发现参与CHF炎症反应的细胞因子，亦是目前CHF中研究最广泛的炎性因子。上世纪九十年代，Levin等首先报道CHF患者血浆中的TNF-α水平升高。进一步的临床研究发现CHF患者血浆中TNF-α 的浓度与NYHA分级和BNP浓度相关，血浆TNF-α浓度<6.5pg/ml的CHF 患者预后明显好于TNF-α浓度高于此水平的患者，提示TNF-α可辅助判断心衰严重程度和预后。此外，亦有报道CHF 患者的TNF-α浓度与食欲减低及恶病质，骨骼肌血流灌注减少和内皮功能不良等临床征象相关。

    2. 针对心肌自身抗原的抗体

    自身抗体是机体免疫耐受破坏后自身免疫反应发生的特征之一。大量研究证实，心力衰竭患者尤其是扩张性心肌病患者体内多种抗心脏抗体（anti-heart autoantibodies, AHA）滴度升高，作为一种间接证据证明心衰患者体内自身免疫失调。AHA相对应的抗原为心肌自身成分包括心肌细胞的受体（β1-肾上腺素能受体和M2胆碱能受体），线粒体成分（线粒体ADP/ATP转移蛋白）或细胞内蛋白（肌球蛋白和肌钙蛋白）等。虽然目前AHA在心力衰竭中的具体作用不清，但仍有一部分研究结果表明AHA 参与心力衰竭。

    3. 免疫细胞及非免疫细胞的活化

    免疫细胞通常是炎症反应的主要参与者和调控者。CHF患者的炎症反应涉及多种免疫细胞的活化。Aukrust P等研究发现CHF患者，无论基础疾病为缺血性心肌病或非缺血性心肌病，T细胞内炎症因子IFN-γ和IL-18，趋化因子与肿瘤坏死因子超家族成员配体的基因表达均升高，同时伴表面活化分子CD25和CD69的表达升高，提示CHF患者体内的T 细胞处于活化状态。CHF患者CD4+辅助性T细胞中TNF-α+的细胞比例升高，且与循环中TNF-α的水平相关联，提示活化的T 细胞可能是CHF患者循环中增多的TNF-α的细胞来源之一。CD4+辅助性T 细胞根据其细胞因子谱及特征性的转录因子可分为Th1（IFN-γ+Tbet+）、Th17（IL-17+RORγt+）、Th2（IL-4+GATA-3+）和Treg（Foxp3+）四个亚群，其中前两者具有促炎的作用而后两者主要发挥抗炎的效应。CHF患者存在循环中Th1/Th2细胞的失衡，Th1细胞比例上调而Th2 细胞比例不变。我们的研究发现CHF患者Treg细胞的数目和功能存在缺陷而Th17细胞没有变化。因而，CHF患者中的辅助性T细胞亚群存在失衡，总体呈现一个促炎的效应。CHF患者循环中的单核细胞亦呈现活化状态。与正常人和轻度CHF患者相比，中重度CHF患者新鲜分离的单核细胞或经LPS刺激的单核细胞的细胞表面CD14分子和细胞内炎症因子的水平均升高。除免疫细胞外，CHF患者体内的非免疫细胞包括心肌细胞和血管内皮细胞亦参与炎症的发生。衰竭心脏中心肌细胞表面TLR4的表达水平升高，炎症信号通路NF-κB和AP-1持续活化，合成TNF-α，IL-6等炎症因子和多种趋化因子，提示心肌细胞可能是CHF患者循环中持续升高的炎症因子细胞来源之一。相对于体循环，CHF患者冠脉微循环内的TNF-α水平进一步升高则进一步支持这一推论。血管内皮细胞的活化体现为细胞表面E- 选择素的表达升高以及内皮细胞与单核细胞的黏附力增强。

    二、CHF 中炎症激活和持续存在的机制

    1.Toll- 样受体（Toll-like receptors，TLRs）

    TLRs活化后可以刺激免疫细胞和非免疫细胞合成多种炎症因子和趋化因子。急性心肌梗死后继发的CHF患者单核细胞表面的TLR4活化。受损心肌细胞表面的TLR2和TLR4表达升高，血管内皮细胞在炎症细胞因子刺激后表达高水平的TLR2和TLR4，说明了这些受体可能作用于心力衰竭中心肌细胞和内皮细胞相关的炎症。

    2. 内毒素假说

    伴有外周水肿的CHF 患者体内内毒素水平升高，且水肿减轻后内毒素水平降低。研究者推测由于CHF患者肠壁水肿，免疫力下降和通透性增高，因而导致细菌增殖以及内毒素移位和（或）释放入血导致内毒素水平升高。内毒素进一步与单核- 巨噬细胞表面的CDl4受体结合，促进TNF-α等炎症因子的合成。

    3. 神经体液激素的活化

    神经体液系统的过度激活，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统是慢性心力衰竭的特征和病理学机制。最近研究表明，过度活化的神经体液激素与CHF时持续存在的炎症反应相关。血管紧张素Ⅱ本身是一种强大的促炎因子，可以激活循环中的白细胞，促进黏附分子、趋化因子与细胞因子的合成，介导白细胞与内皮细胞的黏附。醛固酮同样具有促炎效应，输注醛固酮可以诱导大鼠体内淋巴细胞、单核细胞和内皮细胞的活化，促进黏附分子和趋化因子的产生。各种淋巴细胞亚群以及单核细胞均表达β 肾上腺素能受体，体外研究表明，β肾上腺刺激可以通过上调细胞内环腺苷酸的水平促进这些细胞中细胞因子的产生。

    4. 血流动力学异常和氧化应激

    研究证实机械刺激和氧化应激可诱导多种CHF中炎症因子的表达，如负荷过重的衰竭心脏中MCP-1和IL-1β的表达升高；缺氧和缺血可以诱导内皮细胞，白细胞和心肌细胞表达多种炎症因子如TNF-α、IL-1和IL-6；氧化低密度脂蛋白胆固醇可以促进内皮细胞和单核细胞细胞因子的表达。

    5. 微生物抗原的分子模拟

    尽管目前没有证据表明慢性心力衰竭中的炎症与任何特异微生物有关，但是感染，尤其是肺部感染，可以潜在作用于并进一步加剧心力衰竭的系统炎症反应。有研究表明，微生物抗原可能通过分子模拟诱导心肌损伤。

    三、CHF针对炎症的免疫调节治疗

    研究发现，CHF现有的一部分治疗药物包括ACEI，ARB和β-RB都能够调节炎症。临床研究发现，长期大剂量依那普利（40mg/d）治疗可以显著降低CHF患者循环中IL-6的水平并与室间隔厚度减少相关。我们的研究发现，心肌梗死早期应用美托洛尔不仅减少TNF-α和IL-1β的表达，而且可以增加IL-10的表达。Ohtsuka等发现美托洛尔或比索洛尔治疗12 周后患者血清中TNF-α水平下降。然而，即便在现有治疗药物的基础上，CHF患者体内的炎症反应仍持续存在。因此，采用针对性的免疫调节治疗更为积极有效的干预炎症或许能使CHF 患者受益。

    1．靶向性抗细胞因子治疗

    鉴于TNF-α在心力衰竭中的有害作用，小样本研究提示应用重组TNF-α受体融合蛋白（依那西普）阻断TNF-α生物学效应能够改善CHF
患者的心功能。然而，随后的大规模临床试验发现，接受依那西普治疗的心力衰竭患者并未显示出有利的临床作用。对该项临床试验的结果分析，其原因归结为：（1）少量的TNF-α在心力衰竭中具有保护作用；（2）该研究中依那西普剂量还不足以中和TNF-α的水平；（3）该研究所针对的靶点尚不能有效阻断心力衰竭中激活的炎性递质网络（如IL-1β、IL-6 和一氧化氮）；（4）依那西普具有内源性生物活性，在某些情况下可以充当TNF-α的激活剂。

    2. 免疫调节药物

    Pentoxyfylline 是第一种在临床试验中显示对心衰患者有效的免疫调节药物。小规模临床试验证实，Pentoxyfylline能够改善CHF患者的症状。但Pentoxyfylline是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，对心肌可能具有潜在的与免疫调节活性无关的治疗作用。小规模的临床试验表明，应用他汀类药物能够改善CHF患者的心功能，降低循环中的炎症因子水平。然而，近期两项大规模前瞻性的研究显示他汀类药物不能使CHF患者获益。因而，目前关于他汀类药物在CHF患者中的使用有待进一步的研究。此外，他汀类药物在CHF患者中的使用需要警惕两方面的不利效应。首先，他汀类药物能够减少辅酶Q10的合成，而后者是氧化呼吸链的基本组成成分，因而可能导致心功能恶化；其次，脂蛋白可以结合并减弱从肠道进入循环的内毒素活性，失去这种保护作用可能对CHF患者不利。

    3. 免疫吸附

    CHF患者，尤其是某些扩张性心肌病患者，体内存在高滴度的AHA。免疫吸附是一项可以去除循环中特异性抗体的方法。一项小规模前瞻性病例对照研究中，34例体内具有高滴度抗β1-肾上腺素能受体抗体的患者在接受连续5天免疫吸附治疗后，LVEF明显改善。某些原发性扩张性心肌病患者体内的抗体以IgG3型为主，Baba等发现免疫吸附治疗降低IgG3后，这些患者的心功能改善，心肌炎性反应减少。

    4. 免疫球蛋白输注

    免疫球蛋白输注的疗效已经在围产期心肌病中得到证实。近期，一项包括不同病因CHF患者的双盲，安慰剂对照研究中提示免疫球蛋白输注能够显著增加左室射血分数。然而，McNamara等一项近期的研究得到了相反的结果，与安慰剂组相比，免疫球蛋白输注对扩张性心肌病患者无效。

    5. 心衰中新的免疫调节治疗靶点

    CHF患者免疫系统激活可以促进系统和心肌局部炎症。我们前期的临床研究表明，缺血性或非缺血性CHF患者循环中的Treg细胞存在缺陷，抑制T细胞增殖活化分泌细胞因子的功能减低。调节性T细胞可能是心衰免疫调节治疗的一个新靶点，从而抑制CHF时免疫系统的过度激活。

    综上所述，CHF时持续存在的炎症与疾病的进展与预后密切相关，然而目前关于炎症持续存在的机制有待进一步明确。临床上一些CHF的常规治疗药物能够调节而不能有效地干预炎症，因而应用免疫调节疗法针对性干预炎症将有助于我们更好地控制心力衰竭并改善患者的预后。

    来源：《医心评论》2012年第2期（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn ）

    责编：Melody