文 / 李青 永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司

李青 永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司；毕业于北京中医药大学中西医结合基础专业（临床流行病学与循证医学方向），2013 年7 月获得医学博士学位。 同时具备循证医学、临床流行病学、医学统计学、中西医结合等多学科背景，受过系统的临床科研方法学训练。2014 年8 月进入CCRF医学事务部，担任医学事务专员职位，主要参与临床试验设计、方案撰写、医疗器械临床评价、信息查询等相关工作。曾发表相关学术论文10 余篇。

一、膝下动脉闭塞性病变背景及治疗现

  状膝下动脉闭塞性病变主要累及的是胫前动脉、胫后动脉及腓动脉。近几十年来，随着我国人口老龄化的加剧和糖尿病发病率的升高，该病的患病率不断上升。该病常常导致严重的肢体缺血（critical limb ischemia，CLI），即缺血性静息痛或组织缺损，约50% 的CLI 患者为保全患肢需要行血运重建手术，而对于不能进行血运重建的患者，其中约40% 在确诊后6 个月内需要进行截肢手术。正是由于CLI 存在的较高的截肢风险，使其成为膝下动脉闭塞治疗的最主要的临床适应证，也就是说治疗膝下动脉病变CLI 的首要目的并非只是寻求血流动力学方面的成功，而应是安全有效地避免截肢，挽救功能尚存的肢体。

随着治疗技术的不断提高， 治疗经验的不断积累， 经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminalangioplasty, PTA）因具有创伤小、并发症发生率低、操作简便等优势，逐渐取代了传统的股动脉至膝下动脉自体静脉或人造血管旁路术被广泛应用于膝下动脉病变的治疗。然而，该方法治疗后存在较高的再狭窄率和较高的靶病变血运重建（target lesion revascularization,TLR）率，术后管腔通畅的丢失影响到损伤肢体的愈合过程，导致溃疡不愈合或新发足部病变。药物洗脱支架虽然可以替代PTA 治疗膝下动脉病变，但是，由于膝下动脉直径小、病变多呈弥漫钙化甚至长段闭塞，应用药物洗脱支架治疗其实并不合适。近年来，药物涂层球囊（drug-coated balloon, DCB）的问世为膝下动脉闭塞性病变的治疗提供了一种新的思路，采用DCB 治疗膝下动脉病变的临床研究和经验体会不断被报道，以下内容将通过对部分临床试验的分析对DCB 治疗膝下动脉病变的安全性和有效性进行评价。

 二、DCB 治疗膝下动脉闭塞性病变的相关试验及评价

  第一个评估IN.PACT Amphirion 紫杉醇洗脱球囊治疗膝下动脉病变的临床研究发表于2011 年。该研究为一项前瞻性、单组注册研究，共连续入选104 例CLI 或严重跛行的膝下动脉病变患者（病变长度≥ 80mm），采用IN.PACT Amphirion 药物洗脱球囊进行PTA 治疗。主要终点设定为术后3 个月再狭窄率；次要终点设定为临床结局的改善，主要为溃疡大小、深度的减少或Rutherford-Becker 分级减少。术后3 个月造影随访结果：再狭窄率为27.4%；术后12 个月临床随访结果：91.2% 的患者临床结局明显改善，95.6% 的患者成功的挽救肢体，基线Rutherford-Becker 分级为5 的患者中有74.2% 的患者伤口完全愈合；整个研究过程中共发生4 例未计划的截肢手术，包括1 例单截趾、1 例前足截肢和2 例膝下截肢。与既往采用普通球囊行PTA 的研究数据相比，该研究结果证实了采用DCB 能够显著降低术后早期的再狭窄率。然而，该研究为单组注册研究，且样本量较小，仍需要大样本的随机对照临床试验来验证这种差异是否会导致临床患者临床结局的改变。

  IN.PACT DEEP 研究是一项旨在评估IN.PACTAmphirion 药物洗脱球囊（IA-DEB）对比普通PTA 球囊治疗严重肢体缺血的随机对照临床试验。358 例严重肢体缺血患者按2：1 比例被随机分配到DEB 组和PTA 组。主要有效性终点设定为术后12 个月临床症状驱动的靶病变血运重建（CD-TLR）和晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL）；主要安全性终点设定为术后6 个月的复合终点，包括全因死亡、主要的截肢和CD-TLR。术后12个月主要有效性终点结果：DCB 和PTA 两组CD-TLR 分别为9.2% vs 13.1%（P=0.291），LLL 分别为0.61 ± 0.78 mm vs 0.62 ± 0.78 mm （P=0.950），均无统计学差异；术后6 个月主要安全性终点结果：DCB 和PTA 两组分别为17.7% vs 15.8%（P=0.021），符合非劣效假设。该研究未能证实DCB 的有效性优于PTA，尽管主要安全性终点证实了该研究的研究假说，但数据明显高于PTA。

DEBATE-BTK 研究是一项比较DCB 和PTA 治疗糖尿病患者膝下动脉病变严重肢体缺血的单中心随机对照临床试验。共入选132 例患者。入选标准是糖尿病患者伴有下肢缺血（Rutherford 分类为4 级或更高）；至少一支膝下血管严重狭窄或闭塞>40mm；预期寿命>1 年。主要终点设定为术后12 个月病变节段再狭窄；次要终点设定为CD-TLR、主要的截肢及靶血管闭塞。术后12 个月主要终点结果：病变节段内再狭窄率DCB 和PTA 组分别为27% vs 74%（P<0.001）；次要终点结果：CD-TLR 率两组分别为18% vs 43%（P=0.002），靶血管闭塞两组分别为17% vs 55%（P<0.001），仅PTA 组发生1 例主要截肢。该研究证实了对于膝下病变严重肢体缺血的糖尿病患者，与PTA 相比，DCB 可显著降低再狭窄、CD-TLR及靶血管闭塞。

  前面已经提到，膝下动脉病变，尤其是对于那些因糖尿病导致的膝下动脉病变，病变特征多为长段弥漫性粥样硬化病变，采用DES 治疗存在一定的局限性。而在研究通过单组注册研究已经证实了DCB 在治疗膝下动脉长段病变（病变长度≥ 80 mm）中能够显著降低再狭窄率。为了进一步确定DCB 对比DES 治疗膝下动脉长病变的有效性和安全性，Siablis D 等设计了一项较紫杉醇涂层球囊对比药物洗脱支架治疗膝下长动脉病变的研究，该研究为采用前瞻性、等效、随机对照试验设计。共入选50 例患者，入选标准：经造影证实的膝下动脉病变、Rutherford 分级3-6 级、病变长度≥ 70 mm。入选的50 例患者被随机分配到PCB 组和DES 组。主要终点设定为术后6 个月靶病变再狭窄率；次要终点包括术后即刻狭窄和TLR。研究结果显示：术后即刻残余狭窄率DES 组明显低于PCB 组（9.6% vs 24.8%，P<0.0001）； 术后6 个月，PCB 组2 例死亡、1 例截肢，DES 组3 例死亡、2 例截肢；靶病变再狭窄率DES组明显低于PCB 组（28% vs 57.9%，P=0.0457）；两组TLR 发生率无统计学差异（7.7% vs 13.6%）；DES和PCB 两组积极的血管壁重塑结果亦无统计学差异（0%vs 15.8%，P=0.07）。该研究结果未能证实PCB 与DES 治疗膝下长动脉病变的等效性，但与DES 相比，PCB 对于血管重塑可能产生更积极的作用。

  三、结论

  既往很多研究都已经证实DCB 在治疗股腘动脉病变方面的疗效优于普通PTA 球囊，主要表现为低的血管再狭窄率和TLR 率。与治疗股腘动脉相比，DCB 治疗膝下动脉病变方面的有效性和安全性证据却略显不足，公开发表的临床研究证据数量非常有限。本文共检索到4篇相关的临床试验，包括1 个单组注册研究和3 个随机对照试验。基于上述4 个临床试验的研究结果，有理由认为DCB 在治疗膝下动脉病变方面有潜在的疗效，主要表现在降低术后再狭窄方面，尤其是对于因糖尿病引发的膝下动脉病变CLI 患者，然而我们也看到，3 个随机对照试验中有2 个均未能证实DCB 对比PTA 的优效性以及对比DES 的等效性，究竟DCB 在治疗膝下动脉病变方面是否具有与治疗膝上动脉（如股腘动脉）相似的有效性和安全性，这一问题仍需要进一步验证。考虑到上述临床试验的样本量有限，目前仍需要更多前瞻性、大样本、以临床获益（主要为安全有效的避免截肢、挽救肢体）为主要终点的随机对照试验提供更有力的证据（参考文献略）。

来源：《医心评论》2015年02期