编者按：10 月 24 日，《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》在京正式发布，至此，自 2007 本版后，基于我国近年来心血管病流行病学研究进展和血脂异常大规模随机临床试验为依据，参考国内外有关研究进展并由 45位专家经广泛征集意见和反复讨论完成的2016修订版再次引起广泛关注，重点也在于其是针对我国成人血脂异常情况而专门制定的更加符合国人的血脂管理指南。 

回望近十余年来，血脂领域相关指南频繁发布，自经典的《美国国家胆固醇教育计划——成人治疗计划I-III（NCEP ATP I-III）》至最近的《2014美国国家脂质协会(NLA)血脂管理建议》，有关血脂管理的几大热点问题在各大指南中均有体现，共识和争议并存，包括有关血脂管理目标人群的危险分层问题，血脂指标的首要靶标问题---低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C），首要靶标在不同危险分层的人群中的目标值问题，以及实现上述目标值所需要的干预手段及措施（包括非药物以及药物干预），而其中药物干预方面以他汀类药物为重点阐述内容。就此次《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》发布之际，医心本期也特邀指南修订工作组主要执笔人之一李建军教授，为我们梳理近年来血脂领域最新血脂异常指南要点，以此互为借鉴，向临床医师提供更为全面的血脂异常管理临床依据。

李建军

国家心血管病中心 阜外心血管病医院；冠心病诊疗中心副主任，主任医师，教授，15 病区主任，博士研究生导师。主要科学研究方向为脂代谢异常与炎症和动脉粥样硬化性疾病关系，主要涉及冠心病的发病机制及相关治疗研究；卫生部心血管疾病防治中心委员、中国病理生理学会常务理事；《中国分子心脏病学杂志》副主编、《中国循环杂志》《中华老年心脑血管病杂志》《中国心血管病研究》常务编委；《中国动脉硬化杂志》《临床心血管病杂志》及国际性期刊The Open Journal of Nitric Oxide(USA)、 Clinica Chimica Acta(USA)、 Chinese Medical Journal、 World Journal of Cardiology、World Journal of Pharmacolog 等编委；20余种国际性期刊如 International Journal of Cardiology、Coronary Artery Disease、Heart、Journal of Interventional Cardiology 等特邀审稿人；国家自然科学基金评委。发表论文350余篇，其中SCI源期刊论文130余篇，影响因子总积分350 余分（通讯和/或第一作者100余篇，影响因子总积分250余分）。

 一、产生背景及指南种类

粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）无论是在欧美等发达国家，还是在包括中国在内的发展中国都是最重要的公共卫生问题，在医疗保健花费预算中占最大比例。各大指南委员会的任务在于将循证证据整合入临床实践，以“推荐”的形式实现“指南指导临床实践”。在此背景下产生了一系列血脂相关指南，包括NCEP ATP I-III，2011年 ESC 和 EAS 首次联手发布的血脂指南、2013 美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）联合更新了《2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南》、2014 年英国的NICE指南，2014年美国国家脂质协会发布的有关血脂管理的治疗建议等。纵观上述主要指南，我们不难发现各大指南制定所纳入的研究循证证据级别有所差别，像 2013ACC/ AHA发布的美国胆固醇管理指南，其制定的主要依据就是大规模的随机对照研究（RCTs）而排除了大量重要的非随机研究数据。与既往血脂管理指南相比，新指南的胆固醇管理理念发生了巨大改变。综观血脂管理指南更新历程，“ 以循证为基石，以降低心血管事件为最终目标”逐渐成为了核心宗旨。

二、干预人群及干预靶点与靶标

在1988 年和1993 年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组第一次报告（ATPⅠ）制订和 ATPⅡ更新之时，血脂管理的循证证据，尤其是他汀类降胆固醇治疗的循证证据尚不充分。此时，人们已经认识到高胆固醇血症对心血管预后的危害，因此，ATPⅠ和ATPⅡ均推荐将LDL-C作为首要干预目标。此时指南的制订和更新多基于流行病学证据或非他汀类药物的证 据。2011年ESC/EAS 首次联手发布的欧洲血脂管理指南（以下简称“欧洲指南”）、以及2014 年发布NLA 的以患者为中心的血脂异常防治管理建议（以下简称“最新美国管理建议”）则均强调了对于血脂管理目标人群进行危险分层，并按照发生动脉粥样硬化危险程度分为了极高危、高危、中危、低危共四个等级。在不同指南中，有关上述四种级别的危险分层在定义上有所差别。其中，有代表性的欧洲指南中提出了SCORE 评分量表，不同指南中对于极高危的定义以及LDL-C目标值不同。而 2013 美国血脂指南为了对患者的心血管疾病风险 进行量化评估，专家组同时制定了成人心血管疾病风险评估工具，专家组以大量涉及不同种族不同地域的团队研究数据为基础，其中包括Framingham心脏研究（FHS）、 社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）、青年冠状动脉风险发展研究（CARDIA）及心血管健康研究（CHS），制定了新型心血管风险评分系统。风险评估方程可预测心血管疾病及卒中的发生风险。

与NCEP ATP Ⅲ和2007 年中国血脂指南相比，欧洲指南对极高危人群界定更为广泛，LDL-C 治疗目标值更趋严格。在NCEP ATPⅢ中，极高危人群包括合并危险因素的冠心病患者和急性冠脉综合征（ACS）患者，推荐的降脂目标是＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降低幅度≥40%。在中国指南中仅有ACS 和缺血性心血管病合并糖尿病两类人群属于极高危，推荐的降脂目标是＜2.0 mmol/L（80 mg/dl）或降低幅度≥40%。而在欧洲指南中，极高危人群定义为已确诊的CVD、2型糖尿病（T2DM）、1型糖尿病（T1DM）合并靶器官损害、中重度慢性肾脏病（CKD）或 SCORE 评分＞10% 的人群，极高危患者 LDL-C 的目标值为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降低幅度≥50%。对于单个危险因素显著升高的高危患者（5%≤SCORE＜10%），欧洲指南中要求LDL-C＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）；对于中危患者（1%≤SCORE＜5%），则要求LDL-C ＜ 3.0 mmol/L（115 mg/dL）（表 3）。这与NCEP ATP Ⅲ 建议的LDL-C ＜ 3.4 mmol/L（130 mg/dL）、中国指南中建议的LDL-C＜3.2 mmol/L（120 mg/dl）相比更为积极。而引起广泛争议的最新美国指南中提出了取消目标值的建议，理由在于目前无任何来自随机对照试验的证据支持临床上将血脂降至上述目标值，因此最新美国血脂指南中不再将LDL-C 和非HDL-C 目标值纳入冠心病的一级预防和二级预防中，但该指南强调了针对确诊ASCVD 者，不论基线LDL-C 水平如何，对于＜75 岁的患者均应启动高强度他汀的治疗并根据他汀降低LDL-C 的幅度将他汀分为高强度、中等强度以及低强度他汀，其中高强度他汀的定义即为日剂量可降低 LDL-C≥50%。2014 NLA 最新美国血脂管理建议中指出，ASCVD 的主要危险因素包括：（1）年龄（男性 ≥45岁，女性≥55岁）；（2）早发冠心病家族史（男性一级亲属＜55岁，女性一级亲属＜65岁）；（3）吸烟；（4）高血压；（5）低HDL-C（男性≤40 mg/dl， 女性≤50 mg/dl）；（6）non-HDL-C 和 LDL-C 升高；（7）糖尿病。高危、极高危人群包括：（1）ASCVD；（2）LDL-C≥190 mg/dl；（3）1型或2型糖尿病；（4） CKD≥3期慢性肾脏病。该血脂管理建议综合了上述指 南的有关是否保留LDL-C 目标值的不同意见，最终明确表示建议保留LDL-C 目标值，而且根据不同危险分层所确定的LDL-C目标值与欧洲指南相同。      上述各个指南均强调了针对血脂异常的非药物干预的重要性，即治疗性生活方式改善（TLC）是血脂异常管理的基础。药物干预方面，他汀类药物是基石。与 NCEP ATP III 以及中国指南相比，欧洲指南继续肯定了他汀类药物在抗动脉粥样硬化中的基石地位，对于高危和极高 危人群启动药物治疗的推荐更为积极。在NCEP ATP Ⅲ 和2007中国成人血脂异常防治指南中，高危（冠心病、卒中、糖尿病、ACS）患者LDL-C ＞ 2.6 mmol/L（100 mg/dl）启动药物治疗， LDL-C＜2.6 mmol/L（100 mg/ dl）可考虑药物治疗；在欧洲指南中，极高危（冠心病、 卒中、糖尿病）患者LDL-C＞1.8 mmol/L（70 mg/dl）时，推荐立即启动药物治疗，即使LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）也可考虑药物治疗；对ACS、MI（包括急性心肌梗死和陈旧心肌梗死）患者，无论LDL-C 水平均应立即启动他汀治疗。欧洲指南中首次提出CKD患者是心血管疾病极高危人群。降低LDL-C 可降低CKD 患者的CVD 风险，因此应当被推荐（Ⅱa / B）；他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病（Ⅱa / C）；鉴于他汀对病理性蛋白尿（＞300 mg/d）的益处，对2～4期CKD患者应考虑使用他汀（Ⅱa /B）；对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dL）（Ⅱa /C）。优先选择经肝脏排泄的他汀类药物。

美国新指南紧紧围绕对降低事件意义最大的胆固醇 管理进行证据回顾，指出“谁”应该接受他汀治疗? 选择哪类降胆固醇治疗的药物? 采用“何种强度”的他汀治疗可以带来确切的降低ASCVD 的获益？同时, 新指南以基于RCT 研究证据为依据，提出4 类他汀获益人群：（1）存在临床证据的ASCVD 患者；（2）原发性LDL-C 升高≥ 190 mg/dl（4.9 mmol/L）的患者；（3）无 ASCVD临床证据，年龄为40～ 75 岁，且 LDL-C 为 70 mg/dl～ 189 mg/dl（1.8 mmol/L～ 4.9 mmol/L）的糖尿病患者；（4）无 ASCVD 临床证据或糖尿病，年龄为 40 ～ 75 岁，LDL-C 为 70 mg/dl ～ 189 mg/dl（1.8 mmol/L～4.9 mmol/L），且10 年ASCVD 风险 ≥ 7.5% 的患者。患有ASCVD的患者如果没有禁忌症或他汀药物相关不良事件发生的，均应接受高强度的他汀类药物治疗，包括瑞舒伐他汀（推荐剂量20 mg～ 40 mg）或阿托伐他汀（推荐剂量80 mg），使 LDL-C水平降低至少 50%；对于出现剂量相关不良反应的患者，可改为中等强度的他汀类药物治疗；LDL-C 水平≥190 mg/dL 的患者应接受高强度的他汀类药物治疗，使 LDL-C水平降低至少50%。无临床ASCVD，且年龄在40 ～ 75 岁之间的糖尿病患者应接受至少中等强度的他汀类药物治疗，使LDL-C 水平降低30% ～ 40%，如果患者经评估10年内ASCVD发病风险＞7.5%，则应接受高强度他汀类药物治疗。无临床ASCVD或糖尿病，但 LDL-C水平在 70 mg/dL～ 189 mg/dL且经评估10年内ASCVD发病 风险＞7.5%，40～ 75岁之间的患者应接受中等或高强度的他汀类药物治疗。

最新美国血脂异常管理建议强调了“以患者为中心”， 该建议指出，在药物治疗前，应该和患者讨论治疗目标 和可减少的ASCVD风险及潜在的副作用、药物相互作用 和患者意愿。一线抗致动脉粥样硬化胆固醇药物：中等强度和高强度他汀。如果有他汀治疗禁忌时，使用替代药物：胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸。合理的方法：从中等剂量开始，必要时滴定剂量使疗效达标。如果TG≥500 mg/dl：一线治疗使用降低TG药物，包括贝特类、Ω-3脂肪酸和烟酸。TG＜500 mg/dl 且≥150 mg/dl、无胰腺炎史，可将他汀作为一线治疗药物。药物治疗应使non-HDL-C和 LDL-C 低于目标值。 如果患者基线胆固醇水平非常高，降脂难以达到目标值，则可将non-HDL-C 和 LDL-C 水平下降至少50% 作为替代目标。当LDL-C＜40 mg/dl，如果能够耐受，应继续他汀治疗。如果不能达到目标值时，他汀联合二线降脂药物可以考虑，特别在高危和极高危人群中。在联合治疗前，一般应达到他汀最大耐受剂量。他汀不耐受，可以考虑减量/换用其他的他汀/替代疗法如隔天使用他汀。如果患者经上述治疗后仍不能耐受他汀，可考虑更换降脂药物种类或联合治疗。

三、指南后时代的争论与血脂进展

在指南后时代，有关血脂管理当中“指南与实践”之间的争议具体体现在以下几大方面：（1）2013ACC/ AHA血脂管理指南基于的RCT 证据入选患者多是欧美国家的白人和黑人，亚裔人群相对较少，而新指南更新的一级预防风险评估模式也主要是针对白人和黑人。因此，新指南声明，该指南仅适用于美国的白人与黑人，不适用于美国定居的亚裔人群。所以，该指南的观点是否可 以照搬到中国值得商榷和进一步研究。（2）2013ACC/ AHA 血脂管理指南取消LDL-C 的目标值，而代之以不同强度他汀应用于不同人群，如确诊ASCVD 的 75 岁以下患者不论基线LDL-C水平如何，均推荐使用高强度他汀。该指南取消LDL-C目标值的主要依据是现有的随机对照研究没有提供“LDL-C 降到何种阈值以下，心血管终点事件不再减少”。然而，在 2014年 NLA 血脂管理建议中则提建议保留LDL-C的目标值，认为对于存在心血管事件高风险或剩留风险的极高危患者如果没有设定LDL-C 目标值，那么临床医生可能会放弃联合用药方案以及个体化治疗方案。另外，在一级预防方面， 2013ACC/AHA 血脂指南指出“10 年心血管风险>7.5% 而无ASCVD或糖尿病的40～75岁人群均有他汀指征”， 这将意味着更多的患者会被处方他汀，对于终生心血管风险较高的年轻人群可能有潜在益处，但同时会使得更 多的符合上述条件的老年人群亦接受他汀治疗。

综上所述，我们可以从不同国别血脂指南的演变中感受到全球针对血脂异常这项作为ASCVD重要危险因素的 重视，同时我们还可以从血脂指南演变中发现全球范围 对血脂管理更趋严格以进一步降低ASCVD发生发展的决 心。毋庸讳言，不同国别的血脂指南之间在有些内容上亦存在差异和争议，这与各大指南所产生的背景包括指南制定委员会在制定指南过程中所参考的临床试验级别等以及各国的卫生经济政策等因素相关。我们应逐步积累国人胆固醇管理的获益和安全性证据，制定并修订符合我们自己临床实践的指南。（参考文献略）

来源：《医心评论》2016年03期