全军心血管内外科研究所 沈阳军区总医院心内科 韩雅玲 刘海伟

      尽管药物洗脱支架（DES）可明显降低冠心病介入治疗（PCI）术后再狭窄及靶病变血运重建（TLR）的发生率，但对DES的长期疗效和安全性目前还存在一定争议，迟发性血栓风险增高是其中最受关注的热点问题之一。目前，对迟发性血栓的预防主要是通过改进DES植入技术、减少局部损伤及延长术后两联抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林（甚或联合应用西洛他唑的三联抗血小板药物）的应用时间来实现的。然而，更有效的方法可能是通过改进DES设计及工艺从源头上来减少迟发性血栓的发生。山东吉威医疗制品公司生产的EXCEL雷帕霉素洗脱支架（EXCEL支架）使用一种新型涂层材料－聚乳酸类生物可降解材料来实现这一目标。为印证此种新型DES是否既能达到减低再狭窄和TLR的发生，又能减少迟发性血栓双重优化的效果，我中心与山东吉威医疗制品公司合作进行了EXCEL支架上市后的首个先期前瞻性单中心临床注册研究（简称Pilot Study）。现将此项研究6个月的临床结果分析如下：

一、资料与方法

      1、研究对象：为2006年2月2日~2006年3月24日在我院心血管内科行PCI的住院患者。入选标准包括：术者认为适用于植入EXCEL支架的患者，患者均仅允许应用EXCEL支架，同一患者使用此支架≤6枚，同一血管重叠植入支架≤3枚（支架重叠3-5mm，支架总长度≤80mm），以及患者同意并签署知情同意书。排除标准包括：1周内急性心肌梗死，术者认为不适于植入EXCEL支架（如对抗血小板药不能耐受，近期行心脏或非心脏外科手术），多支病变但不能单一植入EXCEL支架，支架内再狭窄的患者，以及患者不同意签署知情同意书。按研究计划共入选了100例患者，年龄40～89岁（平均59.1±10.93岁），其中男性79例。心功能分级按NYHA分级标准。按AHA/ACC标准将靶病变分为A、B1、B2和C型病变。多支冠状动脉病变（多支病变）定义为≥2支心外膜下冠状动脉（冠脉）存在≥70％的狭窄性病变。慢性闭塞病变(CTO)定义为冠状动脉造影提示血管狭窄程度为100%，且前向血流TIMI 0级、血管闭塞时间≥3个月者。

      2、治疗方法：术前狭窄判定：需注入硝酸甘油后再行冠状动脉造影。每一处病变必须通过多角度（至少相差30度）的投照，完全展示病变的状况。治疗结束之后，至少需有与介入治疗前两个相同的靶病变透视角度造影图像。支架植入要达到冠状动脉造影显示支架扩张至造影剂充满的血管边界。成功标准：成功植入EXCEL支架，靶病变残余狭窄＜参考血管直径的5%（目测法），血流TIMI 3级。

      3、抗血小板治疗：术前至少24小时开始服用阿司匹林300mg。氯吡格雷术前24小时给予负荷剂量300mg，或术前2-6小时给负荷量600mg顿服，其后75mg/日维持，连续服用6个月停药；术后联合应用阿司匹林300mg/天/次，4周后减量至100mg/日，长期服用。

      4、随访及研究终点：随访方法包括：1、3、6及12个月的电话或临床随访，以及9±3个月的冠状动脉造影随访。第一研究终点为术后12个月主要不良心脏事件（MACE），MACE包括：心性死亡、非致死性心肌梗死（MI）及TLR。次要终点：术后30天及6个月MACE，术后6～12个月造影复查支架内再狭窄。

二、结果

      1、基本临床资料：入选患者中18.0％合并2型糖尿病，13.0％存在心功能不全（心功能2～3 级），1例患者因应激性溃疡围术期未服用阿司匹林（仅服用氯吡格雷）见表1。

                                 表1 入选患者的基本临床资料

      2、冠脉病变的造影特点：入选患者人均靶病变1.43±0.83处，其余详见表2。
                                       表2 入选患者冠脉病变造影特点

病变特点	数值（％）
左主干（例）	2（2.0）
多支血管病变（例）	34（34.0）
靶血管数（支）	142
靶血管分布（支）
LM	2（1.4）
LAD	65（45.8）
LCX	26（18.3）
RCA	48（33.8）
静脉桥	1（0.7）
靶病变狭窄程度（％）	86.5±10.76
靶病变数(处)	153
狭窄99～100％	29（19.1）
CTO病变	15（9.8）
B2／C型病变	127（83.0）
弥漫性病变	105（68.7）
偏心病变	136（88.9）
分叉病变	10（6.5）
血管平均参考直径（mm）	3.17±0.53
最小管腔直径（mm）	0.4±0.39
靶病变长度（mm）	29.4±15.90

      3、PCI特征：入选人均植入支架1.5±0.59枚。其余详见表3。
                                                    表3 入选患者PCI的基本特征

PCI特征	数值（％）
支架总数（枚）	211
特殊支架植入技术(处)
直接支架	68（44.4）
重叠支架	65(42.4)
支架后扩张	93(60.8)
分叉病变球囊对吻术	5(3.3)
远端保护	1(0.7)
支架直径（mm）	3.23±0.46
单个支架长度（mm）	24.7±4.24

       4、院内情况及6个月随访结果：所有入选患者均成功植入EXCEL支架，手术成功率为100％，住院期间无MACE发生。6个月随访结果显示：临床随访率100％，造影随访共31例（31.0％），同时接受造影和IVUS检查的有24例（24.0％）。MACE发生率为2.0％（2／100），2例均为造影证实的支架内再狭窄＞70％并实施了再次PCI，TLR率为2.0％。造影再狭窄率为6.5％（2／31），见表4。另外，所有患者服用氯吡格雷满6个月后均按时停药，单服阿司匹林。截止10月14日，入选的100例患者停用氯吡格雷均超过3周，其中停用氯吡格雷1个月以上的患者占95.0％，无支架内血栓事件发生。
                            表4  院内情况及6个月随访结果

观察指标	数值（%）
住院期间MACE（例）	0
心性死亡	0
MI	0
TLR	0
6个月MACE	2（2.0）
心性死亡	0
MI	0
TLR	2
造影再狭窄（例）	2（6.5）

三、讨论

      近年来，DES在国内外冠心病治疗的临床实践中得到了广泛应用，被誉为PCI领域的第三个里程碑。多项临床研究（如国外的FIM、RAVEL和SIRUS等研究，国内高润霖院士牵头的CCSR研究）均证实，载有雷帕霉素的不可降解涂层DES （Cypher, Cordis）可明显抑制新生内膜的生长，减少再狭窄的发生和TLR。

      本研究虽然排除了1周内的AMI和再狭窄患者，但入选的患者中有18.0％为2型糖尿病，77.0%为非ST段抬高急性冠脉综合征，13.0%存在心功能不全，并包括了2例左主干病变患者。同时在入选患者的靶病变中，B2/C型复杂病变及弥漫性病变分别占83.0％、68.7％。这些均说明本研究入选患者无论临床危险程度还是病变复杂程度均接近PCI临床实践的“真实世界”。尽管多数入选患者合并有冠心病危险因素及全身合并疾病，且靶病变复杂程度较高，但所有入选患者PCI操作均成功，无手术并发症发生且术中及住院期间无MACE发生，说明EXCEL支架在实际临床上应用是安全的。进一步分析6个月随访结果显示，MACE仅为2.0%，造影再狭窄率为6.5%（2/31）。这一结果与目前国内外有关DES的临床研究相比基本一致或略好一筹。说明EXCEL支架可降低PCI术后再狭窄和靶血管的血运重建，而且应用于高危、复杂病变是可行的。

      应该说，迟发性血栓的阴影一直伴随在DES临床应用的过程中挥之不去。无论是2005年法国PCR会议上有人提出的“DES发展正处于十字路口”，还是2006年西班牙ESC会议上有人提出的“DES的冬天来了”，都基于对DES引发迟发性血栓的担忧。目前大多数研究者认为，DES植入术后迟发性血栓可能与局部血管内皮化的延迟密切相关，其原因可能包括两方面，一是支架涂层药物在抑制血管平滑肌增殖的同时也抑制了内皮增生；二是支架涂层材料长期存留造成局部炎症加重而影响内皮愈合。目前对迟发性血栓的预防主要通过改进DES植入技术、减少局部损伤及延长术后抗血小板药物的应用。DES在临床使用已有4～5年历史，目前全世界大约植入了600万枚DES，对DES植入的操作技术已积累了较丰富的经验。DES植入技术提升的空间已变得有限，而延长氯吡格雷和阿司匹林的应用时间可能也不是最终/最佳的解决办法，尤其是对抗血小板药物过敏、因严重副反应不能耐受或发生“抵抗”的患者，更易发生术后支架内血栓。因此，使用可降解涂层材料，使DES在植入体内后一定时间内变成裸金属支架（BMS），这样即可克服涂层残留和药物残留在涂层内导致的不良后果。

      EXCEL支架是由山东吉威医疗制品有限公司研发的国产新型DES，2005年12月被中国食品药品监督局批准在中国上市。该支架的主要创新点是支架的涂层应用了聚乳酸类生物可降解材料，在体内3~6个月可完全降解为水和CO2；此外，EXCEL支架将雷帕霉素药物与涂层材料混合后单面涂布于支架金属与血管贴壁侧，而管腔内侧无涂层和药物。从理论上推测，该支架可减少迟发性血栓的风险，达到疗效和安全性的双重优化。因此，在本研究方案中，将术后抗血小板治疗方案中氯吡格雷的服用时间设定为6个月，这一方案比目前其他市售DES术后长达1年以上的两联抗血小板治疗的疗程明显缩短。到目前为止，本研究所有入选患者的氯吡格雷停用时间均超过3周（氯吡格雷半衰期为1周），其中停用1个月以上的患者占95.0％，平均停用氯吡格雷时间为51.2±11.08天，但无论是临床随访结果还是造影随访结果均未提示有血栓事件发生。因IVUS随访例数较少，结果待报。鉴于已有报道第一代DES迟发性血栓主要见于停用氯吡格雷1年内，在今后的随访期间，我们还会继续密切注意Pilot研究对象停氯吡格雷后患者的临床表现，尤其是要持续密切监测血栓事件，至少要对这些研究对象密切跟踪随访3～4年，以证实其长期疗效和安全性。

      关于对DES引发迟发性血栓问题的解决方法，简单的提“从DES时代退回到BMS时代”是不符合科学发展观的。任何一门科学的发展都必然造福于人类，但又永远不可能是十全十美的，只有针对这些科学发展中的不完美之处进行不断改进，才能使科学实现可持续发展，达到日臻完善的境界。Pilot研究是国际上首个经政府职能部门批准使用的可降解涂层DES上市后深入的临床研究。从目前取得的较为理想的中期结果预测，这种类型支架有可能会取得比第一代DES更为理想的长期有效性和安全性。

来源： 医心评论