广东省人民医院 广东省医学科学院 林曙光，冯颖青

    人体血压是一个连续变量，血压水平与心血管疾病危险性呈连续性相关。流行病学资料显示：人群血压水平从110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）开始，随着血压水平升高而心血管发病危险持续增加。原发性高血压是心血管疾病的重要危险因素。降低原发性高血压患者的血压可以有效减少心血管事件的发生。并且这些危险的减少与血压下降的程度直接相关。

    荟萃分析发现：收缩压降低10~12 mmHg或舒张压降低5~6 mmHg，卒中发生率下降35%~40%，心肌梗死下降20%~25%，心力衰竭下降50% 。早年的大型研究MRFIT也显示：血压下降，尤其是舒张压的下降使冠状动脉性心脏病（冠心病）患者病死率下降，而且，收缩压（>110 mmHg）和舒张压（>70 mmHg）都与冠心病病死率增加相关^[1]。1991年公布的TOMHS研究得出了血压越低越好的结论，他们的试验对象是轻度原发性高血压患者，平均血压为140/91 mmHg，治疗后血压降到124/80 mmHg，而安慰剂组为132/82 mmHg，药物治疗组心血管事件为11.1%，比安慰剂组16.2% 减少了31%，P＝0.03^[2]。 1998年《柳叶刀》报告，原发性高血压最佳试验（HOT）显示，强化血压控制，将舒张压降到82.6 mmHg，可减少心血管事件，引领了降压“越低越好”的理念^[3]。大量人群研究数据显示，较低的血压总是伴随较低的心血管风险，因此，众多的原发性高血压指南仍然强调血压的充分下降带来的临床获益。

    但是临床研究和流行病学调查表明，即使原发性高血压患者的血压降到正常范围（140／90 mmHg以下），矫正其他危险因素后，发生心血管事件的危险仍高于血压正常者。一种可能的解释是：虽然把原发性高血压患者的血压降至140／90 mmHg以下，但140／90 mmHg的目标血压仍然不足以达到最大的获益，需要更为积极的强化降压治疗以达到更低的目标血压，比如在糖尿病和肾病患者中，目标血压为130／80 mmHg。另一种相反的解释是：血压降到一定程度后，反而增加心血管事件的危险，这就是J形曲线。

    1、降压治疗中的J型曲线

    血压是否降得越低越好呢？

    1979年，Stewart^[4]第1次提出J 型曲线理论：在一项回顾性数据统计研究中发现，舒张压＜90 mmHg的患者与舒张压＞100~109 mmHg的患者相比，心肌梗死的相对风险升高5倍。随后Cruickshank^[5]发表一篇回顾性研究，他对902例随访10年接受阿替洛尔单独或联合治疗的原发性高血压患者数据分析统计后发现，舒张压在85~90 mmHg 范围内缺血性心脏病的发病率最低，舒张压高于或低于这个范围并发症均明显增多。Boutitie^[6]在2002年对7个随机临床试验40 233例原发性高血压患者进行荟萃分析，入选的患者使用B-受体阻滞药、利尿药或安慰剂，发现降压治疗的患者若舒张压低于80 mmHg，则全因死亡和心血管死亡增加，事件的发生率与所使用的药物和收缩压无关，而非降压治疗的原发性高血压患者J点是舒张压=85 mmHg。对老年单纯收缩期高血压计划（SHEP）实验的数据再分析的结果及几个前瞻性的研究结果显示当舒张压降至低于65 mmHg，增加心血管事件的风险。近年来，也有许多研究关注血压与肾脏的关系， 国外学者发现：舒张压的下降可能导致终末期肾病患者病死率上升，认为血压＜110/7 0 mmHg是老年慢性肾病患者死亡的预测因子^[7]。多项研究提示，对于高危人群，“最佳血压水平”的范围比较窄，血压水平与心血管病危险可能存在一种“J型关系”^[8] 。

    2、冠心病患者的过度降压治疗

    对于冠心病患者，J点和心血管事件已经争论多年，在许多临床研究中，舒张压与心脏缺血事件呈负相关。2009年8月，Franz Messerli博士及其同事^[9]在一项没有对血压进行管理的降脂试验（Treating New Targets trial，TNT）中发现：10 000例冠心病合并高脂血症的患者舒张压与全因病死率、心血管病死亡率、非致命性心肌梗死及卒中的关系呈现J型曲线变化，当收缩压下降至110 mmHg以下（含110 mmHg）或舒张压下降至60 mmHg以下（含60 mmHg），心血管风险增加3倍。（P值均<0.0001）。当血压为140.6/79.8 mmHg时患者心血管危险最低。据此作者认为过度的降压治疗可能增加冠心病患者心血管事件的发生。与之相似，INVEST研究共人选22,576例患者，平均随访2.7年，研究对象是50岁以上同时合并有冠心病的原发性高血压患者，与以往的研究相比血压下降更低，因此，研究者认为INVEST的资料是分析J形曲线的最佳模型。结果提示，无论收缩压还是舒张压与主要终点都有J形曲线关系，舒张压低于82.7 mmHg显著增加致命性和非致命性心肌梗死的危险。根据上述研究结果^[10]，越来越多的学者相信降压过程中的确实存在着J形曲线现象，尤其对于冠心病患者。

    以上两个研究属于回顾性分析，而真正的前瞻性研究当属HOT 研究，2003年Per Lund-Johansen对理想血压计划（HOT）的数据分析后认为，在吸烟患者中，积极治疗组（舒张压≤80 mmHg）与非积极治疗组（舒张压＜9 0 mmHg） 相比，前者所有心血管（除心肌梗死外）的风险均较后者增高^[11]。

    而对于经皮冠状动脉介入治疗后的患者，舒张压与不良事件的关系如何呢？Lee^[12]观察了一组溶栓后在数天内进行经皮冠状动脉介入治疗的患者，在1~2年的随访中发现，主要心血管事件（死亡、再梗、再次血运重建、卒中）与低于阈值的舒张压（OR1.10，95%CI 1.01-1.20，P=0.041）相关，提示经皮冠状动脉介入治疗后的过度舒张压下降导致不良事件的发生。

    低舒张压导致冠状动脉事件的可能机制：冠状动脉自动调节储备或冠状动脉血流储备不仅受粥样硬化狭窄的影响，也受到左心室舒张末压和心率等的影响，冠状动脉狭窄时冠状动脉的血流储备明显下降，因而冠状动脉灌注压的轻度降低，即可引起血流减少和潜在的心肌缺血。其次，心肌的血供更多依赖舒张期灌注。由此可见，有严重粥样硬化的冠状动脉疾病原发性高血压患者对舒张压降低反应不良．而这种舒张压降低在其他原发性高血压患者可以很好地耐受的。Cruickshank等报道，在原发性高血压伴有左心室肥厚和冠状动脉硬化的患者中，舒张压迅速降至70 mmHg左右可以引起心内膜下心肌缺血，并明显降低左右心室的射血分数值。可见，严重粥样硬化的冠状动脉疾病和（或）左心室肥厚的原发性高血压患者，舒张压过度降低导致事件增加。

    3、老年患者的过度降压治疗

    随着年龄的增加，老年人大动脉内膜和中层增厚，胶原和弹性蛋白增加，脂质浸润，中层弹性纤维丧失。这些病变使大动脉弹性减退和舒张期顺应性下降，导致收缩压升高，舒张压降低，脉压差增大。因此，单纯收缩期高血压占老年原发性高血压的1/2。现有老年人降压治疗临床研究证明收缩压每增加10 mmHg，总病死率增加26%、脑卒中增加22%、冠心病仅增加7%（P=NS）。老年人经原发性高血压治疗后心血管并发症绝对危险有明显减少，预防脑卒中较预防冠心病效果明显。

    然而，老年人血压降什么程度最好？有没有J型曲线？SHEP是专对老年收缩期高血压进行的降压研究，进一步分析发现药物治疗组（利尿药+β受体阻滞药），如舒张压下降过多，脑卒中、冠心病，各种心血管病发生率反而增加，而且还有量效关系，即舒张压=70 mmHg时心血管事件增加已很明显，若低于50 mmHg，危险增加2倍^[7]。然而，另外一个单纯收缩期高血压的研究syst-Eur试验中，未见到舒张压降到55 mmHg有害的证据。老年原发性高血压人群更多发生阿尔茨海默病及痴呆与卒中。对1270名老年人6年前瞻性研究提示：入选时对象均无认知障碍，在随访过程中，发现低舒张压（舒张压≤65 mmHg）与阿尔茨海默病及痴呆的发生相关，相对危险系数分别为1.7（95%CI 1.1-2.4）和1.5（95%CI 1.0-2.1），且多见于使用降压药物的人群中^[13]。因此，学者认为，对于老年人血压的过度下降，尤其是血压下降太快，或产生体位性低血压，可能导致脑血流灌注不足，脑组织缺血，会进一步引起大脑神经组织易损区域缺血性病变，尤其是watershed区，导致白质脱髓鞘病变白质疏松症，这可能是低舒张压导致认识功能障碍及痴呆的发病机制。因此，2007年欧洲高血压指南指出：“对于脉压大的老年患者，降低收缩压往往容易引起舒张压过低（<60 mmHg），医生应该仔细观察患者是否出现不利的症状”。“舒张压低于60 mmHg时应该引起警惕”。

    Athanase^[13]试图揭示老年人舒张压与心肌梗死之间的J型曲线关系。在大于70岁老年人的4年队列研究中发现，舒张压低于60 mmHg预示着心血管病死率和全因死亡的增加，与药物治疗，危险因素无关。多变量回归分析显示，年龄，外周血管阻力，增强指数，脉搏波传导速度，心率等的增加导致低的舒张压。对于健康状况欠佳的老年人，理想的舒张压不低于70 mmHg， 认为J点的的病理生理机制包括以下4点：患者可能存在严重的慢性病；可能是心功能差的一个标志；血管僵硬度的增加；冠状动脉在舒张期灌注不足。强烈建议对于健康状况欠佳的老年人，避免过度的降压治疗^[14-15]。

    目前，指南建议对高危的原发性高血压个体要选择联合治疗方案，而高危的个体血压又能太低（不能低于120/70 mmHg），那么如何界定高危个体？原发性高血压的高危个体主要是指那些合并有冠心病（急性冠脉综合征，冠状动脉多支变或严重病变）患者，多部位血管病变（肾动脉、颈动脉、脑动脉狭窄） 患者，老年有脑卒中史或超老年（>80岁），糖尿病肾病的患者等，这些原发性高血压患者需要血压降低，又需要足够器官血流以保障器官的灌注。因此，应该遵循现有的指南精神，重视个体化治疗。

    4、目前存在的问题及研究方向

    J型曲线的争论尚未定论，如果存在这种J形曲线，那么J点是什么？不同的人群，比如老年人、糖尿病、肾功能不全以及冠心病者是否有不同的J点？这些都还待探讨。除外HOT，以往的研究并未预设不同的靶目标来探讨血压的下降与心血管的保护之间的关系，今后，应该设计更多的研究探讨有关靶血压与心血管事件的关系，即将公布的ACCORD研究将试图回答3个问题：①在已经进行降压治疗的高危患者中，是否能进一步将舒张压降至120/80 mm Hg？②增加降压药物取得了进一步的降压效果是否增加不良反应？③进一步降低舒张压是否增加或减少心血管事件的危险和病死率？我们期待结果的即将公布。

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