文/北京大学人民医院 王伟民

    王伟民简介：教授、主任医师，硕士研究生导师。北京大学人民医院心脏中心副主任、心导管室主任，中华医学会介入培训中心委员、美国心脏介入协会(FSCA) 委员。　

    一、 药物洗脱支架时代的再狭窄

    在金属裸支架（bare metal stent, BMS）时代，支架内再狭窄（in stent restenosis, ISR）的发生率高达20%~30%，而因此需要再次行血运重建治疗的患者达15%，主要原因是支架置入部位的内皮过度增生。药物洗脱支架（drug-eluting stent, DES）的出现很好的解决了这一问题，如西罗莫司药物支架和紫杉醇药物支架，这些药物洗脱支架通过在支架置入的局部释放相应的药物，达到抑制炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、减少内皮细胞过度增殖等作用，从而减少支架内再狭窄的发生。药物洗脱支架的应用使支架内再狭窄的发生率下降到10%以下，成为冠心病介入治疗领域的又一个里程碑。但是由于再狭窄导致的心绞痛复发、再次靶血管血运重建等心血管不良事件仍是介入领域的重要课题。

    DES置入后再狭窄的发生的机制目前尚不明确，但目前的研究发现，与ISR相关的危险因素包括以下几个方面：1.手术操作方面的因素：支架贴壁不良、支架过度扩张、支架的释放速度等；2.药物方面的因素：对支架所负载的药物过敏或抵抗、对支架的多聚物涂层过敏、对支架金属过敏等；3.支架的类型：在Kastrati及Lee等的研究中发现，紫杉醇洗脱支架比西罗莫司洗脱支架的ISR发生率更高；4.支架的横截面积和长度：Hong等将支架植入后的横截面积<5.5mm2以及支架长度>40mm作为再狭窄的危险因素；5.病变血管的直径和病变的长度：Kastrati等发现病变血管直径每减少0.5mm发生TLR的相对危险性为1.74（95%CI 1.31-2.32），术后最小管腔直径越小发生ISR的可能性越高，其相对危险为0.32(95%CI 0.20-0.50)；Lee等发现病变长度<20mm时ISR发生率为5.3%，病变长度20-40mm示ISR发生率为8.5%，病变长度>40mm时ISR发生率为17.4%，长病变的相对危险为1.02（95%CI 1.01-1.0）；6.临床因素：目前公认的ISR的临床危险因素是糖尿病；7.其他：如开口病变、钙化病变、完全闭塞病变、再狭窄病变等也会增加ISR的发生率。

    根据再狭窄发生的情况将ISR分为局限性、弥漫性、增生性、闭塞性四种类型。DES发生再狭窄多是局限性，Lemos等的研究表明，西罗莫司洗脱支架的ISR70%发生在支架内，呈局限性。TAXUS Ⅳ研究中发现紫杉醇洗脱支架的情况与此类似。Corbett等的研究发现西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的增生性再狭窄的发生率均很低，约为0.7%，以局限性为主，而弥漫性再狭窄和闭塞性再狭窄的发生率在紫杉醇洗脱支架组明显高（47.6%比27.0%，p<0.001）。在里程碑似的RAVEL研究和SIRIUS研究中，西罗莫司洗脱支架的平均再狭窄率为6.2%，在TAXUSⅠ、Ⅱ、Ⅳ研究中，紫杉醇洗脱支架的平均再狭窄率为7.1%，二者无显著差异，但在多项研究中，似乎西罗莫司洗脱支架的再狭窄率较紫杉醇洗脱支架更低。虽然不同亚组DES再狭窄的发生率有所不同，但是可以肯定的是，在各种病变中，尤其是复杂病变中，如慢性闭塞病变、左主干病变、长病变、小血管病变、糖尿病患者等，DES均显示了良好的临床效果，较BMS有明显优势，这给介入医师和心外科医师的治疗决策带来了深远影响。

    有许多可以避免或纠正的因素可以减少ISR的发生，如依靠IVUS（血管内超声）检查指导选择合适尺寸的支架并及时发现和纠正支架贴壁不良或过度膨胀等。积极控制血糖、使用氯吡格雷有助于减少ISR的发生。一旦发生ISR，选择适宜的治疗方法对改善患者预后有帮助，目前最常用、也是公认的有效治疗方法是再次置入DES，但是支架的种类、尺寸和手术操作技巧对于治疗效果都有影响。2005年的ACC会议上公布的ISAR-DESIRE研究显示，300例ISR患者随机分为接受SES支架组（n=100）、接受PES支架组（n=100）和接受PTCA治疗组（n=100）。6个月时的造影结果表明DES可以明显降低再狭窄率（SES组为14.3%，PES组为21.7%，PTCA组为44.6%）和靶血管血运重建率（SES组为8%，PES组为19%，PTCA组为33%）。其次，可以根据病变情况和医师个人经验选择PTCA、切割球囊、旋切术等。

    Lemos等发现，Cypher支架置入后的再狭窄经各种治疗后的总的再次再狭窄率为42.9%，晚期管腔丢失为0.74mm，而DES治疗再狭窄率为29.4%，但是由于样本量小，其意义还有待进一步证实。

    二、 药物洗脱支架时代的支架内血栓

    2006年ESC/WCC会议上Camenzind等公布了一向针对DES血栓风险的荟萃分析，其结果显示，接受DES治疗的患者其死亡或Q波心肌梗死的发生率高于BMS（SES比BMS：6.3%比3.9%；PES比BMS：2.6%比2.3%）。此次会议上公布的BASKET研究显示，在长达18个月的随访中，接受DES的患者在心源性死亡和心肌梗死联合事件上的风险高于BMS（8.4%比7.5%），而血栓事件是造成这种差异的主要原因。2006年ACC会议上公布的BASKET-LATE研究结果显示，接受DES治疗的患者，在停用氯吡格雷后1年期间发生死亡和心肌梗死的风险高于BMS（4.9%比1.3%，p=0.01）。这在心脏病学界引起了轩然大波，也引起了业内外人士对药物洗脱支架内血栓的高度重视。

    目前对于支架内血栓的定义多采用美国学术研究联合会(ARC)的定义：1.肯定的支架内血栓形成：临床表现为急性冠脉综合征并经造影证实存在血流受阻的血栓形成，或经病理证实血栓形成；2.可能的支架内血栓形成：术后30天内不能解释的死亡，或未经造影证实的靶血管血运重建区域的心肌梗死；3.不能除外的支架内血栓形成：手术后30天内的不能解释的死亡。同时根据支架内血栓的发生时间分为3类：1.急性支架内血栓形成：PCI术后24小时内发生的支架内血栓；2.亚急性支架内血栓形成：术后24小时至30天的支架内血栓形成；3.晚期支架内血栓形成：手术后30天至1年的支架内血栓形成；而手术后1年后的支架内血栓形成称为迟发晚期支架内血栓。

    2006年在ESC/WCC会议上，Camenzind等公布的荟萃研究汇总了多项有关Cypher和Taxus支架的临床研究结果，涵盖了RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS、TAXUS Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ等，主要观察终点为支架置入术后患者发生死亡和Q波心肌梗死的情况，平均随访4年，结果显示雷帕霉素洗脱支架的事件发生率为6.3%，而BMS为3.9%（p=0.03），紫杉醇洗脱支架的事件发生率为2.6%，BMS为2.3%（p=0.68）。在此次会议上公布的BASKET研究结果显示，在18个月的随访中，接受DES治疗的患者其死亡和心肌梗死联合事件的发生率高于BMS（8.4%比7.5%），而支架内血栓事件是导致死亡和心肌梗死发生率增高的主要原因。2006年的ACC会议上，Pfisterer公布了BASKET-LATE研究的结果：18个月内主要心血管不良事件（MACE）的发生率差异无统计学意义，停用氯吡格雷后DES组的MACE的发生率明显高于BMS组（4.9%比1.3%，p<0.01），DES组的晚期血栓发生率高于BMS组，但其差异无统计学意义（2.6%比1.3%，p>0.05），DES减少靶血管血运重建的获益被晚期血栓导致的心肌梗死和死亡抵消。

    此后有多位研究者提出了不同意见。2006年的TCT会议上，Leon和Stone教授报告了与Cypher支架和TAXUS支架有关的9个随机临床试验的荟萃分析，结果表明：全因死亡、心源性死亡、心肌梗死的发生率，无论是Cypher支架还是TAXUS支架与BMS相比均无显著差异。

    Moreno等对西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的临床试验进行汇总分析发现，DES并没有增加支架内血栓的发生率（DES组为0.58%，BMS组为0.54，p=1.0），西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架之间也没有差异（0.57%比0.58%）。Spaulding等对西罗莫司洗脱支架的4项临床随机对照研究（RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS）进行了荟萃分析发现，4年的生存率在SES组和BMS组无明显差异（93.3%比94.6%，p>0.05），晚期血栓的发生率在SES组高于BMS组（0.3%比1.3%，p<0.05），根据ARC定义的肯定的支架内血栓的发生率在SES组为1.2%，在BMS组为0.8%，p>0.05，肯定的和可能的支架内血栓总的发生率分别为1.5%和1.8%，p>0.05。Mauri等对SES的4项研究（包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS）和PES的4项研究（包括TAXUS Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ）进行荟萃分析，发现SES组与BMS组相比（1.2%比0.6%，p>0.05）以及PES组与BMS组相比（1.3%比0.8%，p>0.05），支架内血栓发生率的差异均无统计学意义。

    Iakovou等报道了“真实世界”中应用DES后9个月时的支架内血栓发生率约为1.3%，Daemen等报道DES置入后支架内血栓的每年的发生率约为1.3%，3年时累积发生率为2.9%，极晚期支架内血栓发生率在术后3年后稳定在每年0.6%左右。

    目前有关DES血栓形成的机制尚不十分明确，较公认的危险因素有患者临床情况（如左室射血分数减低、糖尿病、高龄、肾功能不全、急性冠脉综合征）、病变情况（分叉病变、持续的慢血流、夹层）、操作因素（支架贴壁不良、多个支架、残余狭窄、正性重构）、过早停用抗血小板药物等。针对这些因素建议采取相应因素预防或减少支架内血栓的发生，如支架贴壁尽可能好、必要时进行后扩张，尽量减少支架两端的损伤，使用IVUS指导支架置入术，尽量避免多个支架重叠置入，加强双重抗血小板药物治疗（至少持续12个月，对于高危患者及复杂病变建议延长用药时间。新型药物支架（如生物可降解支架、选择更有效和安全的药物和涂层）在理论上也有其安全性优势，可能是将来DES的发展方向。

    针对支架内血栓这一情况FDA在2006年专门召开听证会并就DES的安全性达成以下共识：1.与BMS相比，置入DES后1年的支架内血栓发生率有轻微增加，具体程度还不明确；2.与BMS相比，DES术后1年并没有增加死亡和心肌梗死的危险；3.与BMS相比，DES全因死亡率并没有增加；4.在已获批准的适应症范围内应用DES时，支架内血栓形成问题没有超过其与BMS相比的获益。FDA同时也给出了以下建议：PES与SES在“off-label”使用时不良事件的发生率是否一致还缺乏资料；3.“off-label”使用的资料有限，需要进一步研究证实。

    基于以上研究和情况，我们有理由相信，DES的应用与BMS相比有令人信服的安全性和有效性，在期待新器械、新技术、新药物问世的同时，仔细评估每一例患者、慎重选择适应症、减少和避免高危因素、强化医师和患者教育，可以发挥DES的优势、最大程度的降低其不良事件的发生，为患者造福。

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