文/北京大学第三医院心内科 高炜 张永珍

    双抗血小板(阿司匹林加氯吡格雷)是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)和经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的标准治疗，但二者合用有增加消化道出血事件的风险。因此，指南建议对接受双抗血小板治疗的患者可给予质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors , PPI)，以预防消化道事件的发生。

    2006年，Gilard等首次提出奥美拉唑与氯吡格雷之间可能存在相互作用，同时服用PPI可降低氯吡格雷的抗血小板效应并增加主要心脏不良事件(MACE)的风险。但随后的多项研究却得出与此相反的结论-在服用氯吡格雷的同时服用PPI可降低消化道出血的风险，但不影响氯吡格雷的抗血小板作用。最近美国心脏病基金学会(ACCF)/美国胃肠病学会(ACG)/美国心脏协会(AHA)联合就PPI与噻吩并吡啶类同时使用这一问题发布了专家共识，本文就氯吡格雷与PPI相互作用的现状作一介绍。

    一、氯吡格雷与PPI的CYP450代谢

    1. 氯吡格雷的CYP 450代谢：氯吡格雷为无活性的前体药物，经双途径代谢，一条途径是约85%被酯化为无活性的SR-26334，第二条途径是在肝脏至少经过2步细胞色素P450(CYP450)依赖步骤将氯吡格雷转化成活性代谢产物。吸收的氯吡格雷约15%在肝脏CYP2C19、1A2和2B6作用下形成2-氧氯吡格雷，3种同工酶的影响分别占44.9%、35.8%和19.4%；2-氧氯吡格雷在肝脏CYP2C19、2C9、3A4和2B6作用下进一步转化成活性巯基代谢产物(R-130964)，4种同工酶的影响分别占20.6%、6.76%、39.8%和32.%。在参与氯吡格雷代谢的CYP同工酶中CYP2C19起关键作用。活性巯基代谢产物通过不可逆性抑制血小板膜表面的P2Y12受体发挥抗血小板效应。普拉格雷则为单一CYP依赖途径代谢，它首先被快速酯化为中间产物硫代内酯,尔后在肝脏CYP2C19、2C9、3A4、2D6和2B6催化下形成活性代谢产物，尽管普拉格雷也是一种前体药物，但其活化代谢对CYP2C19的依赖性较小。

    2. PPI的细胞色素P450代谢：PPI对H+/K+-ATP酶具有特异性作用，不可逆性抑制胃酸分泌的终末步骤质子泵的功能，PPI在肝脏CYP同工酶不同程度的代谢，其中CYP2C19和CYP3A4起主要作用。体外研究显示，不同的PPI对CYP2C19的抑制效能不同，兰索拉唑和泮托拉唑的作用最强，其次是奥美拉唑，埃索美拉唑较奥美拉唑弱，雷贝拉唑最弱。

    二、临床基础研究：PPI与氯吡格雷之间存在相互作用

    基础研究表明，奥美拉唑能够降低氯吡格雷的抗血小板效应，但泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用并无明显影响，而兰索拉唑和雷贝拉唑尚无实验研究报道。虽然实验研究一致表明泮托拉唑不影响氯吡格雷的抗血小板效应，但Stanek等的研究却显示四种PPI中泮托拉唑组的MACE发生率最高(29.2%)，专家共识认为血小板功能的改变不能等同于一定出现有临床有意义的差别。

    三、临床研究：结果不一致

    1. 观察性研究：是对真实世界的医疗和药物数据库资料进行分析，氯吡格雷和PPI都不是随机的。奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑5种临床常用PPI制剂与氯吡格雷合用均有影响MACE的报道，提示可能存在类效应。

    2. 随机试验数据库资料分析：氯吡格雷是随机的，而PPI则不是。 CREDO(观察期间氯吡格雷降低事件试验)事后分析表明不管是否使用氯吡格雷，使用PPI均增加临床不良事件，丹麦注册研究的结果与CREDO结果相一致。TRITON- TIMI 38(评估普拉格雷理想抑制血小板改善临床结果试验)表明除服用蕾贝拉唑例数少未纳入分析外，奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑均不影响服用氯吡格雷或普拉格雷患者的临床预后。

    3. 随机对照试验：COGENT(氯吡格雷与消化道事件优化方案试验)是目前结束的唯一一项临床随机双盲对照试验，是截至目前最有说服力的资料。原设计纳入受试者5000例，但因赞助商(Cogentus制药公司)破产而提前结束，试验实际纳入受试者3873例，氯吡格雷加奥美拉唑组(CGT-2168，氯吡格雷75mg加奥美拉唑20mg)1885例，氯吡格雷组(氯吡格雷75mg加安慰剂)1876例，平均随访133天。结果表明, 氯吡格雷加奥美拉唑组的MACE(3.8% vs. 3.7%，比值比1.02，95%可信限0.70-1.51)、心肌梗死发生率(比值比0.96，95%可信限0.59-1.56)和血运重建(比值比0.95，95%可信限0.59-1.55)与氯吡格雷组类似。而氯吡格雷加奥美拉唑组消化道事件的发生率(2.0% vs. 3.5%，比值比0.55，95%可信限0.36-0.85)则显著降低，因此，提倡服用双抗血小板患者同时使用PPI。

    四、氯吡格雷与PPI相互作用的可能解释

    1. 氯吡格雷与PPI在CYP2C19水平可能存在相互作用： 氯吡格雷与PPI均经CYP2C19代谢，两者有可能在CYP2C19水平发生竞争性相互作用。如前所述，每种PPI对CYP2C19的抑制程度不同，不同PPI降低氯吡格雷抗血小板效应的作用亦不相同。CYP2C19等位基因存在多态性，CYP2C19*2/*2患者的基础CYP2C19表达减少，活化氯吡格雷的能力下降，使氯吡格雷的抗血小板效应降低，这些患者服用氯吡格雷时发生MACE的危险性增加，因此，支持在服用氯吡格雷患者，CYP2C19活性降低具有增加MACE的风险，但也有不一致的结果。最近Simon等对近期心肌梗死患者的研究表明，不管CYP2C19为何种基因型，PPI与氯吡格雷联用并不增加发生MACE的风险，作者也认为并不能完全除外CYP2C19*2/*2患者存在风险。

    2. PPI本身的有害作用：三项观察性研究均表明PPI本身并不增加MACE。

    3. 观察性研究的混淆：(1)曾有报道阿托伐他汀与氯吡格雷在CYP3A4水平存在竞争性相互作用，降低氯吡格雷的抗血小板效应，但后续的流行病学研究和随机临床试验并未证实阿托伐他汀与氯吡格雷联用增加MACE。(2)PPI与氯吡格雷联用增加MACE的临床研究主要为观察性研究，同时服用氯吡格雷和PPI的患者年龄较大、有更多的伴随疾病和服用更多的药物，因此需要服用PPI本身就是临床结果不良的指标，CREDO事后分析和丹麦注册研究也证明了这一点。研究对象临床差异过大是任何统计学模型都难以调整的，这也是观察性研究一直存在的问题。(3)抗血小板药物的顺应性：随机试验患者的顺应性较现实生活(观察性研究)更好，观察性研究中服用PPI的患者更可能因为抗血小板药物引起的消化道症状而短暂或较长时间停用阿司匹林或氯吡格雷，并由此导致临床事件的增加。(4)两个随机资料库分析(CREDO和TRITON-TIMI 38)和一项随机对照试验(COGENT)消除了观察性研究的混淆因素，三者均不支持氯吡格雷与PPI联用增加MACE。

    4. PPI适度降低塞吩并吡啶类的抗血小板效应并不恶化临床结果：基础研究发现PPI对氯吡格雷和普拉格雷抗血小板效应的适度抑制作用尚不足以转换到临床增加MACE的风险，因为达到增加临床MAC风险的阈值相当高，PPI通常难以达到。这与曾经报道的阿托伐他汀适度降低氯吡格雷抗血小板效应并不增加MACE极为相似。

    五、结论与展望

    1. 对消化道出血高危患者可以同时使用氯吡格雷和PPI

    从药效学角度，的确存在PPI降低塞吩并吡啶类药物的抗血小板效应；从临床的角度，目前结果尚有矛盾，观察性研究一致表明氯吡格雷与PPI联用增加MACE，而随机资料库分析、注册研究和随机试验的结果与之相反，一致表明氯吡格雷与PPI联用不但不增加MACE，而显著降低消化道事件的发生率。总之PPI与氯吡格雷间是否存在“临床有意义的”相互作用尚不能确定，争论仍在继续。COGENT试验和Hsu等的研究是目前最有说服力的研究。新近欧洲心脏学会(ESC)和美国心脏协会(AHA) 对非ST段抬高ACS指南进行了更新，建议服用阿司匹林+氯吡格雷时，有胃肠道出血或消化性溃疡病史患者建议使用PPI，最好不选奥美拉唑；对存在多个其他危险因素，给予PPI是适当的，如幽门螺杆菌感染、年龄³65岁、合用抗凝剂或类固醇。鉴于目前大部分研究倾向于同时服用PPI和塞吩并吡啶类无害，我们建议对服用双抗血小板具有消化道事件高危患者宜认真评估险/益比，有适应证时可以选择PPI，应尽量选用与氯吡格雷相互作用最小的PPI；PPI与氯吡格雷服用的时间间隔最好超过6小时。对消化道出血低危患者不推荐常规使用PPI。消化道出血的危险因素包括消化性溃疡出血或其他并发症病史，高龄，服用华法林、类固醇或非甾体抗炎药和幽门螺杆菌感染等，危险因素越多消化道出血的风险也越大。对于ACS应激反应比较强的患者，短期内静脉给予PPI无害。但应该清楚COGENT试验也存在许多局限性(如提前终止、随访时间较短、心血管事件率相对较低、缺乏抗血小板效应指标及CYP2C19基因型资料和受试者94%为白人等)，尚不清楚PPI与氯吡格雷联用与试验中所用的复合制剂效果是否相同，在更强力的随机试验结果出来之前，慎重起见可以选择不影响CYP2C19途径的H2-阻滞剂(雷尼替丁或法莫替丁)或胃粘膜保护剂，但缺乏临床资料支持。由于H2-阻滞剂西咪替丁亦影响CYP2C19途径，不宜选择。

    2. 期待更有说服力的前瞻性随机临床试验

    关于氯吡格雷与PPI之间存在相互作用的临床观察性研究存在很多混淆因素，证据力度较弱；而随机对照试验数量少，例数有限，也存在上述缺陷；为了确保氯吡格雷与PPI联用的医疗安全，有必要进行更多的前瞻性大规模随机临床试验。

    3. 强化基础研究

    临床随机试验结果对体外血小板功能测定与临床结果之间的关系提出了质疑，体外血小板功能测定和观察性研究不能替代临床随机试验。药代动力学-药效学研究应当深入探讨PPI与氯吡格雷之间在CYP2C19水平相互作用的机制，基础研究亦应当对提出的疑问提供明确结论，实验研究表明各种PPI在CYP2C19水平的代谢程度明显不同，奥美拉唑或埃索美拉唑>泮托拉唑>兰索拉唑>雷贝拉唑，这种代谢水平的差异是否可解释不同PPI对氯吡格雷抗血小板反应的不同影响？根据目前的资料，我们认为不能单纯依据体外测定的血小板功能结果指导临床治疗。

    4. 不建议常规测定基因型和血小板功能

    鉴于目前的循证证据尚不充分，不建议常规测定基因型和血小板功能，对于认为有发生不良事件中高度风险患者，在开始氯吡格雷治疗前应测定基因型，以检出患者是否为不良代谢者。

    5. 修订指南建议为时尚早

    目前有关PPI与氯吡格雷之间存在相互作用资料的证据水平和强度尚不足以改变临床实践，在更多、更新、更高水平的研究问世前修订指南建议为时尚早。