沈阳军区总医院 全军心血管病研究所心内科 韩雅玲 教授

       药物洗脱支架（DES）可明显降低冠心病介入治疗（PCI）术后再狭窄及靶病变血运重建（TLR）的发生率，被誉为PCI领域的第三个里程碑，近年在国内外冠心病治疗的临床实践中得到了广泛应用。但目前对DES的长期疗效和安全性还存在一定争议，迟发性血栓风险增高是其中最受关注的问题之一。DES术后迟发性血栓可能与局部血管内皮化的延迟密切相关，其原因可能包括两方面，一是支架涂层药物在抑制血管平滑肌增殖的同时也抑制了内皮增生；二是支架涂层材料长期存留造成局部炎症加重而影响内皮愈合。目前对迟发性血栓的预防主要通过改进DES植入技术、减少局部损伤及延长术后两联抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林的应用时间。但是，笔者认为，改进DES设计及工艺可能是从源头上减少迟发性血栓更有效的方法。

        Excel支架是由山东吉威医疗制品有限公司研发的国产新型DES，2005年12月被中国食品药品监督局批准在中国上市。该支架的主要创新点是支架的涂层应用了聚乳酸类生物可降解材料，在体内3~6个月可完全降解为水和CO2；此外，Excel支架将雷帕霉素药物与涂层材料混合后单面涂布于支架金属与血管贴壁侧，而管腔内侧无涂层和药物。Excel支架在设计及工艺方面的上述优点使其抑制内皮化的不良影响可能小于其他DES。因此从理论上推测，该支架与裸金属支架相比，可能在降低再狭窄的同时减少迟发性血栓的风险，达到疗效和安全性的双重优化。

        为印证Excel支架是否可达到临床疗效和安全性的双重优化，沈阳军区总医院心内科与山东吉威医疗制品公司合作进行了Excel支架上市后的首个先期前瞻性单中心临床注册研究。研究计划入选100例冠心病病人，所有病人均单一接受Excel支架治疗，支架总数不超过6枚。排除标准为1周内的急性心肌梗死（AMI）、支架内再狭窄病变、近期外科手术及不能耐受抗血小板治疗者。主要研究终点为术后12个月主要不良心脏事件（MACE, 包括心性死亡，AMI及任何方式的TLR），次要终点为术后30天、6个月MACE及术后6~9个月的造影复查再狭窄。术后抗血小板治疗采用常规阿司匹林和氯吡格雷两联治疗方案，但其中阿司匹林长期服用，氯吡格雷仅服用6个月后停用，比目前其他DES术后长达1年以上的两联抗血小板治疗的疗程明显缩短。自2006年2月2日启动， 3月24日已完成病例入选，其中糖尿病占18%，非ST段抬高急性冠脉综合征77%，多支病变30%。靶病变共149处，其中B2/C型复杂病变占83.2%，慢性完全闭塞病变10.1%， 分叉病变6.7%，靶病变近端目测平均参考血管直径3.3mm，平均长度29.4mm。所有病变均成功植入了Excel支架，支架应用总数208枚，术中无严重并发症。住院及3个月临床随访期间无一例发生MACE，仅4例因不典型胸痛再次入院，复查造影均未发现支架内再狭窄，经药物对症治疗后缓解。初期结果表明，虽然Pilot研究入选病例的复杂、危险程度高，接近于真实世界PCI临床实践，但Excel支架显示出很好的近期疗效及安全性。

        Pilot研究30天的随访结果在2006年4 月长沙全国介入心脏病学论坛上公布后，引起与会专家的强烈兴趣。这一良好结果催生了进一步实施多中心、大规模临床注册研究的动议。最初的计划是为了贯彻军队卫生部门各级领导关于倡导自主创新科研的要求，由笔者（全军心血管内科专业委员会主任委员、全军心血管病研究所所长、沈阳军区总医院副院长兼心内科主任）担任主要研究者，联合军内有条件开展PCI的单位进行多中心注册研究。该计划得到军内应邀参加研究的30余家医院的同行专家一致赞同，与此同时，一些地方兄弟医院也表达了加入研究的意愿。更加难能可贵的是，该研究得到了国际著名心脏病专家高润霖院士的精心指导和鼎力支持，并邀请到了阜外心血管病医院心导管室作为独立的第三方核心实验室，由导管室徐波副主任担任分析造影随访QCA资料的特聘专家。2006年5月拟定了初步研究方案，并确定试验名称为“Excel可降解涂层药物洗脱支架多中心注册研究”（Multi-Center Registry of Excel BiodegrAdable Drug EluTing StEnt），简称CREATE研究。2006年6月初，借中华医学会第九次全国心血管病学术会议之机，在厦门召开了CREATE研究正式启动会，100余位军队及地方研究单位的专家与会，就研究规范及研究的具体要求等内容进行了系统培训，讨论完善了CREATE的研究方案，并与各参加单位达成了合作意向。经过对设备条件的甄别、筛选，共确定53家医院为最终参与单位，其中军队医院37家，地方医院16家，遍布全国20省、市、自治区，建立了国内首个可降解涂层DES前瞻性、多中心、临床注册研究的组织网络。

        CREATE研究的目的在于评估Excel支架在治疗冠心病和抑制冠状动脉支架术后再狭窄方面12个月的长期有效性，以及评价可降解涂层DES术后6个月停用抗血小板药物氯吡格雷的长期安全性。研究入选时间为2006年6月至12月，计划入选1800例冠心病病人。入选对象力求体现Excel支架在PCI真实临床实践中的应用效果，主要入选标准包括：（1）医生认为符合Excel支架植入术适应证的病人；（2）入选者仅允许应用Excel支架。主要排除标准：（1）医生认为不适于植入Excel支架的病人（如对抗血小板药物不能耐受，近期行外科手术等）；（2）多支病变不能单一植入Excel支架者；（3）NYHA心功能分级>3级或超声心动图LVEF<0.3者；（4）不同意签署知情同意书的病人。研究主要终点为12个月MACE。研究次要终点为：（1）术后30天及6个月 MACE；（2）术后12个月TLR；（3）术后9个月造影复查再狭窄率和支架内晚期管腔丢失；（4）12个月内累积血栓事件。术后抗血小板治疗方案采用常规阿司匹林和氯吡格雷两联方案，其中阿司匹林100~200mg, 1/d，4周后减至100mg, 1/d，长期服用；氯吡格雷75mg, 1/d，持续服用6个月。CREATE研究的主要创新之处在于：（1）是Excel可降解涂层DES国内首个前瞻性、多中心、临床注册研究；（2）病人及病变的适应证范围较宽，包括了AMI、左主干、慢性完全闭塞、支架内再狭窄、分叉和多支病变、合并轻中度心功能不全等高危病人和复杂病变；（3）将12个月MACE作为主要研究终点，更加看重Excel支架治疗后病人的临床获益；（4）无论何种病人及病变类型，术后氯吡格雷治疗均仅持续6个月（短于目前多数DES术后用药时间），侧重对PCI后血栓事件的监控、分析并引入了关于DES后迟发血栓新的定义；（5）为目前国内样本量最大的关于DES的临床注册研究，参加单位覆盖面广，具有较好的代表性。CREATE研究拟于2007年底完成所有入选病人术后1年的临床和造影随访，届时其研究结果将可能证明“可降解涂层DES是否能在减少再狭窄同时又减少血栓事件”这一重要的科学假设。

        CREATE研究的设计和实施均严格执行国家药品临床试验管理规范（GCP）的相关条款，研究设计经主要研究者单位伦理委员会讨论通过。为保证研究的质量和规范性，CREATE研究聘请高润霖院士为顾问、徐波副主任为特聘专家，负责对试验进行指导。参加研究的中心按规范填写病例记录表（CRF），由新加坡Biosensors International Pte. Ltd.的监察人员定期走访抽查各研究单位CRF和原始资料的准确性、完整性和真实性。由高润霖院士牵头组织独立的专家委员会最终核定本研究中发生终点事件的所有病人。通过以上举措，保证了CREATE研究的严谨、独立、真实和可靠性。此外，参照国外临床研究的通行做法，CREATE研究分别在中国临床试验注册中心和美国国立医学研究院（NIH）临床试验注册中心进行了网上注册，供国内、外同行参考与监督。

        CREATE研究自2006年4月中旬提出动议，经过1个半月的紧张筹备和在长沙、厦门两次召开的研究者讨论、培训会议，至6月上旬正式启动。截至6月30日，29家研究单位先后启动，正式入选病例216例，充分体现了所有参与者和指导者团结、务实、高效、严谨的工作作风。对沈阳军区总医院心内科而言，组织这样一个规范化的大规模、多中心临床研究还是第一次，能力和经验有限，幸而得到军队卫生部门各级领导、学界前辈专家的精心指导及兄弟单位同仁和吉威公司的大力支持，在此一并致以深深谢忱。今后将定期公布CREATE研究的进展情况，恳切希望大家能够一如既往地支持CREATE研究，支持国产自主技术和品牌的研发。

        近年来国内外介入心脏病治疗领域的发展十分迅速，越来越多的临床研究采用多中心协作的方式以保证研究的客观性和真实性，跨国界、跨区域的国际多中心合作在发达国家屡见不鲜，加强同行间的交流与合作成为当今临床研究的趋势。国内一些大的心脏中心除参与国际性合作之外，近年亦开始牵头组织开展大规模、多中心的临床研究，成绩斐然，受到国内外专家的高度认可，如高润霖院士牵头组织的中国Cypher Select注册研究（CCSR）等。Excel支架是国际上首个经国家职能部门批准上市的可降解涂层DES，对其临床疗效进行深入研究是中国医生在国际介入心脏病学某些领域实现从“跟跑”到“领跑”的重要契机，CREATE研究正是在这样的背景下诞生的。衷心希望CREATE研究能够成为促进国内介入心脏病学领域发展的添砖加瓦之作，也衷心希望在全军和国内同仁的共同努力下，中国介入心脏病学临床研究的水平不断攀升和走向世界。



来源： 医心网