北京大学人民医院心内科 刘健 编辑整理

        在刚刚结束的2006年欧洲心脏病学年会（ESC）和世界心脏病学大会（WCC）上，公布了两项有关药物洗脱支架（DES）的荟萃分析研究结果。这两项研究结果引起国内心脏病医生对于DES安全性问题的普遍关注。医心评论本月主笔刘健博士组织本刊记者第一时间就这一热点话题分别采访了，北京阜外心血管病医院高润霖院士，北京大学第一医院的霍勇教授和首都医科大学附属北京安贞医院的吕树铮教授，并将各位专家的观点汇总编辑，以飧读者。

医心评论记者：请问您是如何看待2006年ESC和WCC上公布的两项有关DES的荟萃分析结果？

高润霖院士：我觉得这次ESC会议提供的DES和金属裸支架（BMS）对比的随机临床试验结果为我们提供了很重要的信息，就是DES的远期死亡和心肌梗死发生率比BMS有增加，DES的安全性受到了质疑。因为过去人们一般认为，DES远期死亡和心梗发生率与BMS是相似的。而把这十多个临床随机试验荟萃到一起分析却发现，DES的心梗的发生率是比较高的。至于为什么增加了远期死亡，考虑主要还是由于影响了血管内皮的愈合、晚发血栓，直接导致了心梗。但这样的结果给我们提出了两个问题：1、DES目前的应用仍需适应证，有一个不可否认的结果就是，DES使再狭窄的发生率明显降低，其作用是使靶病变的重建率明显降低，这是经过5年长期考验的。所以，应当将DES用于治疗再狭窄率较高的病变，而不是所有病变血管都要置入DES。譬如说比较大的血管（3.5mm、4.0mm），病变比较短，放置BMS效果比较好，再狭窄率也较低；2、置入DES后，应规范双重抗血小板治疗，氯吡格雷和阿司匹林应长期服用，至少应该用一年的时间。而对于高危患者，应延长服药时间，但是应持续应用多长时间，尚缺乏充分的临床研究证据。我个人认为，置入DES的患者，在没有禁忌症的情况下，应尽量坚持长期抗血小板治疗。

霍勇教授：这次欧洲心脏病年会上公布了两个相关的临床研究结果，但我相信这两个结果并不是唯一的。在这之前也有类似的结果出来，尤其是比较有影响的随机对照的BASKET－LATE研究。这些研究结果说明，在DES广泛应用的今天，还有许多问题不是十分清楚。或者说我们还应当继续关注应用DES的相关问题。

        我并不同意DES增加死亡率的说法。因为从总体上来说，国际上大规模的注册临床研究都没有得出这一结果，而这些结果仅仅是大规模临床研究的一些特例，或者是一小部分。这些研究显然是值得我们关注的，但并不能就说明DES导致死亡率增加。所以，我想非常明确地跟大家讲，我们应当更关注与DES相关的晚期血栓事件。

吕树铮教授：这次ESC会议公布的两项荟萃分析的结果，虽然显示置入DES患者的死亡率比置入BMS者的死亡率增加， 但是，2006年9月4日，ESC当天的《每日新闻》中头版文章的标题最后的标点符号是“？”，而国内某些媒体转发时则被改为“！”，这一个标点符号的改变却造成了结论上质的改变。

        本次会议所公布的4年随访表明，接受DES治疗的患者在心源性死亡方面与接受BMS治疗的患者间无差异，而在非心源性死亡事件方面明显增加，主要表现在癌症方面，但对于这项结果，我认为有以下几方面不足：

1）RAVEL试验入选了238例患者，随机接受DES（120例）与BMS（118例）治疗，进行随机对照试验。结果显示在心源性死亡方面两者相同，但DES组死于癌症的患者明显增多，而这些癌症多为消化系统癌症，它的发生是否一定都与快速免疫缺陷有关，仍缺乏相关的证据。如果发生的是血液系统或甲状腺疾病的话，考虑其相关性可能较大。但与肠道肿瘤是否有如此高的相关性，我们尚且没有足够的认识。2）病例数太少。癌症的发病率统计应是针对大样本人群的，仅从100余例患者中得出这样的结论，证据不够充分。3）冠心病患者的年龄相对较大，其本身就是癌症好发的高危人群，所以，从癌症死亡方面来证明DES的死亡率增高，不能令人信服。

        从目前对于Cypher和Taxus置入的临床试验发现，其血栓发生率与BASKET－LATE研究结果相比无显著性差异，同时，该试验入选人数已超过万例，而且全球DES的使用已超过600万例，没有发现大的问题。但是，我们确实应该关注晚期支架血栓形成的问题。本次ESC会中这些试验结果的提示是非常好的，可是如果过分强调非心脏性死亡，其炒作的嫌疑很大。同时，对于第一代、第二代DES的区分仍很模糊，是以年代区分还是以聚合物或药物区分，很难界定。

医心评论记者：如果使用DES会增加死亡率，您认为其中可能的原因是什么？

高润霖院士：考虑可能有两个主要原因，其一是药物的作用，虽然支架上的药物经过一段时间可以释放完，但是它仍可以对细胞产生一些远期的生物学影响；第二可能是聚合物（Polymer）的作用，第一代DES的聚合物是不能被吸收的，所以也可能是聚合物造成了远期的不良影响。

霍勇教授：DES作用特点即是抑制内膜增殖，延迟了再内皮化，而这个作用显然会增加血栓事件的发生。另外，由于DES特殊的结构，药物释放完后聚合物（polymer）会滞留在血管内，也可能导致局部血管的过敏或者是一些炎症反应。最后，DES对血管壁可能还有一些迟发性的毒性作用，包括药物本身和承载药物的涂层，以及支架晚期贴壁不良等，这些因素都可能会增加血栓事件的发生。目前为止，针对这些原因都还没有足够的证据证实。

吕树铮教授： RAVEL与BASKET－LATE试验设计的最初终点是近期安全性，加之样本量太小，干扰因素太多，所以，对于癌症的判断没有足够的证据。但如果重新设计大规模（万例以上）的DES与BMS对照研究，我个人认为不太实际，因为现在明确知道DES的血管再狭窄率比BMS低，所以，在伦理上很难通过。同时，会议上提出，介入治疗只能解决心绞痛而不能解决其他事件，后来又补充说只能降低急性心梗、急性冠脉综合症和心源性休克的死亡率，而对于左主干病变、左主干病变合并或不合并三支血管病变、心功能减退患者、血运重建能减少死亡率均未提到，如果据此重新评估介入治疗的适应症，恐有不妥。如果只以死亡率作为评价终点，只以死亡率来衡量医疗成就是否成功的话，那么许多医疗行为将无法解释，一些与生命无关的专业就没有存在的必要了，因为生活质量这一方面未给予足够的重视，所以这种说法太过绝对。

医心评论记者：您认为这两项荟萃分析的公布对于我们在日常工作中使用DES会产生什么样的影响？

高润霖院士：这些问题的发现不是一个坏事情，从中也不能完全否定DES，而重新回到BMS年代。上述问题主要出现在第一代DES上，而DES也在不断改进，第二代DES正在对聚合物和药物进行改进，第三代甚至可能没有聚合物，或采用可降解的聚合物，这些改进也许会解决以上问题。这次问题的提出是根据几个临床试验的分析，将来还需要大样本的试验来进一步证实。对于是否增加非心脏性死亡的问题，我想这几个试验的样本数量都不够，应进行进一步研究，现在没有必要恐慌。总之，我个人认为，目前还是应当正确使用DES，不能否定DES，正确使用意味着正确选择适应证，应用后进行恰当的双重抗血小板治疗；对于不能应用抗血小板治疗或近期手术的患者，就不能放DES。目前，DES的研究重点都是再狭窄率，死亡率、心肌梗死多为次要终点。将来的临床试验将应该更强调心肌梗死和心脏性死亡，而相应的临床试验的例数也要增加。对于前降支很长的病变，还是要放DES，否则近期再狭窄率就会增高。尽管再狭窄并不会导致死亡，但是，发生再狭窄会增加血运重建术的需求。DES增加相对死亡率30%-40%，但其绝对死亡率比例不到1%，如果注意抗血小板治疗的话，这些情况就有可能避免。

霍勇教授：直到目前为止，我们应当承认，DES的应用对心血管疾病，特别是冠心病的治疗是一个革命性的事件，具有划时代意义，标志着我们对冠心病的治疗进入了一个新的时代。

        DES在有明确注册治疗的5-6年内，其有效性在几乎所有的临床试验都是一致的（其有效性包括降低再狭窄率、靶病变的血运重建、造影随访的终点、晚期管腔丢失等）。从这一角度来看，DES的使用仍然是具有里程碑意义的。

       另一方面，从DES的安全性来考虑，我认为，到目前为止，也不应当怀疑。尽管有一些负面的报道，但从更多的大规模注册研究结果来看，DES较BMS而言，其安全性也是毋庸质疑的。我认为，ESC公布的BASKET－LATE研究结果，我们不能曲解，而要客观地分析这些试验是如何做的。实际上BASKET－LATE研究完全是基于当时美国FDA通过DES的时候，阿司匹林+氯吡格雷作为术后双联抗血小板治疗推荐的3-6个月的期限来设计的。即应用雷帕霉素支架3个月后，两组病人同样都只用6个月的阿司匹林+氯吡格雷，然后6个月后两组都只用阿司匹林，而不用氯吡格雷，再观察一年。从第7个月到第18个月确实发现在DES组有比较高的血栓事件的发生率。这个事件我想在临床上显然不是这样的。因为我们在临床上应用双联抗血小板药物，从国内有DES这一天起，我们基本上都推荐患者使用一年。我们回过头来再看一下双重抗血小板药物的使用，对于冠心病患者和有严重冠状动脉硬化的患者是否有益处，从现有情况来看显然是有益处的。

        讲到临床的对策，我认为首先媒体不要炒做，医生更不要炒做。实际上，我们应当考虑如何去做才能对患者最好。医学发展到今天，任何治疗方法都会有副作用的，所以我们要非常冷静地分析这些问题。我认为DES对于绝大多数高风险的、有再狭窄的患者都是适合的。只是在应用DES的时候，对于那些容易发生血栓的高风险患者，我们要注意：第一，要延长抗血小板治疗。我建议，对双重抗血小板药物要坚持服用一年。对于更高危险的患者，可能建议服用的时间要更长；第二，对于医生来说，在应用DES的时候，一定要和普通支架有所区别。知道它的特点，支架贴壁就要尽可能的好，也就是高压力去释放支架，最好是有后扩张，使支架尽可能地贴壁良好；要尽量减少支架两端的损伤，也就是所谓的“短球囊，后扩张”，这是非常现实的方法。如果有可能，尽量使用血管内超声帮助判断；第三，我想也是需要医生要和器械制造商共同来完成的。目前来讲，DES肯定并不完美，需要改进。这些改进有很多方面，例如，针对晚期血栓我觉得还有很多工作要做：聚合物可不可以不用呢？是否可以使用微孔、控释等技术？是否可以使用可降解的涂层，可降解的支架？最后，我们作为医生，在临床上不要忽略我们面对的每一位患者。比如，一些存在特异性体质的患者，包括，基因变异等高血栓倾向的患者，乃至不同的种族的患者，都需要我们认真考虑。针对上述患者，不但不能使用DES，连BMS可能都不能使用。如何治疗这些患者，都是我们需要进一步研究的课题。我建议大家，针对不同的患者，我们应当采用不同的治疗措施。

吕树铮教授：医生对于这篇报道应该能够有清醒的认识。但是，此报道是通过公众媒体传播的，其在患者中产生的影响极大。我们医院一直以来都是采取知情同意的原则，即把各种支架应用的利弊都传达给患者，由患者自行决定。由于得知许多置入非药物洗脱支架的患者3个月后又重新入院，绝大部分患者从自身利益出发，愿意选择置入DES，以避免再狭窄的发生。我个人认为，这项信息的发布对于DES的使用不会产生太大的影响，但是，应该强调DES术后应服用双重抗血小板药物。临床上也确实出现过氯吡格雷和阿斯匹林抵抗的事件，我们应加强观察，给予重视。对于直径在3.5mm以上、长度在15mm以内的病变（除前降支、左主干外），BMS也是一个不错的选择，远期可能更安全。所以，应根据患者的实际情况，合理的选择不同类型的支架，术后规范化使用各种药物进行二次预防。我觉得，把这样的信息反映给医务工作者和患者，可能更客观。