阜外心血管病医院 高展

2006年1月16日公布了REACH 研究1年随访结果，该研究入选了全球 63，129例已有动脉粥样硬化血栓形成性疾病（Atherothrombosis-AT）或有多重危险因素的患者，研究表明所有REACH患者1年中有3.5％的患者发生心血管死亡/心梗/ 卒中。如果加上因AT原因（TIA， 不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院）入院，则比例更高，达13％。研究提示在确诊AT疾病的患者中加强抗血小板药物治疗（如使用氯吡格雷）进行二级预防可能获益的空间很大。

血小板在AT中的作用
血小板在AT中起着关键性作用。当血管内皮受损， 内皮细胞下的血管壁成分(如内皮下层)暴露于血液，一些内皮下成分，尤其是胶原，与血小板受体相结合。在粘附过程中，当血小板受体(GPIa/Ia和 GPIb/IX)与胶原、vW因子以及其他因子结合时，可通过化学信号激活血小板。血小板活化引起血小板释放其颗粒成分，包括5-羟色胺、ADP、血小板激活因子、纤维蛋白原、vW因子、凝血酶致敏蛋白、纤连蛋白、血栓素A2以及其他的化学物质。活化的血小板所释放的颗粒成分可引起两个重要事件的发生。首先，颗粒成分可聚集更多的血小板到血管损伤处， 一些血小板受体与颗粒内物质相结合“爆发式”的引发激活其他血小板。 其次， 这些颗粒成分也可以激活血小板GPIIb/IIIa。GPIIb/IIIa受体是血小板聚集过程的重要成分，一旦被激活，它可与纤维蛋白原结合。 纤维蛋白原就象分子栅栏， 在每个栅栏的末端与GPIIb/IIIa受体相连接，这样就使两个血小板连接在一起。 每一个活化的血小板有超过50，000个GPIIb/IIIa受体，所以每个血小板经由纤维蛋白原与其他成千上万个血小板相连接。在损伤的血管壁处凝集，最终构成血小板团块(通常在一分钟之内)。

氯吡格雷作用机理和药代动力学特点
氯吡格雷是一种新型的ADP受体拮抗剂，可阻断引起血小板激活和聚集的ADP通道。氯吡格雷能够不可逆地阻断大部分ADP受体（75%）。因为血小板不能合成新的ADP受体，所以氯吡格雷的阻断作用可存在于整个血小板的生命周期（大约10天）。因为氯吡格雷仅影响血小板ADP受体，其他血小板反应保持正常。

以体外血小板聚集试验（ADP诱导）来评价氯吡格雷的生物效应。单剂口服氯吡格雷75mg后2小时，血小板聚集即受抑制，每日口服一次在3－7天后即达到稳定状态。稳定状态时， ADP诱导血小板聚集的最大抑制率为46－60％。停止服药（氯吡格雷75mg）后血小板聚集的抑制和出血时间大约在末次服药7天后恢复。尽管氯吡格雷是无特异性的拮抗剂，但输入血小板可对抗氯吡格雷的药理效应。

氯吡格雷在NSTE-ACS中的应用
CURE结果显示，在包括ASA在内的标准治疗的基础上，加用氯吡格雷可以减少NSTE-ACS 患者MI、卒中、CV死亡的相对危险度降低20%。ASA 与氯吡格雷联用，出血的风险有所增加，但严重的威胁生命的出血并没有统计学意义的增加。

指南推荐:
ACC/AHA 2002
•抗血小板治疗应该马上开始， 当症状出现后， 应该尽快使用ASA (IA)。
•对于不能耐受ASA 的患者， 应该马上使用氯吡格雷(IA)。
•对于住院女性患者，如果不打算早期接受PCI， 应立即联用ASA+氯吡格雷至少1个月(IB)。
•除了肝素和ASA， 准备接受PCI治疗的患者还应该使用GPIIb/IIa受体抑制剂。
•对于准备接受PCI的患者， 如果没有出血危险， 应该开始使用氯吡格雷至少1-9个月(IA IB)。
•对于已服用氯吡格雷的患者， 如果准备接受CABG， 术前须停药5-7天(IB)。
ESC 2002
•无论是否行PCI， 都应尽早在ASA基础上加用氯吡格雷至少9-12个月。
ACCP７ 2004
•对于所有 NSTE-ACS 患者， 如果诊断性导管介入术推迟或造影后5-7天内不会行CABG，推荐在ASA基础上即刻加用氯吡格雷300mg负荷量， 继之以75mg/天维持9-12个月。
尽管在具体推荐上略有差异， 三大指南一致推荐在这类患者中应即时长期联合应用ASA和氯吡格雷。
氯吡格雷在STE-ACS中的应用
STE-ACS溶栓/保守治疗：应给予ASA 至少150-300mg的首剂负荷量。ASA加用其他抗血小板药物能否产生更多益处还需要更多研究证实。
ACC /AHA：AMI患者指南 2004:
•如无ASA过敏，STEMI患者应无限期地应用ASA，起始剂量162-325mg，维持量75-162mg/天。
•ASA不能耐受的患者， 应给予噻吩吡啶类药物(首选氯吡格雷)。
除了ASA以外，以往对其他抗血小板在STEMI急性期治疗的研究相对较少，主要证据及指南推荐仍然是基于抗血小板研究协作组的荟萃分析。

2005年以来，几项大型的有关氯吡格雷研究， 补充了该领域的证据。2005年底发表在新英格兰医学杂的CLARITY研究 (TIMI 28)入选 ≤75岁的ST段抬高心肌梗死患者，接受ASA和标准溶栓治疗，氯吡格雷 300mg负荷剂量随后每天75mg，结果表明：动脉造影时梗死相关动脉闭塞或死亡/心梗的发生率降低了36% (p <0.001)；30天时，心血管性死亡、心梗或缺血复发导致急诊血运重建的发生率降低了20% (p = 0.03)；TIMI严重出血和颅内出血无额外增多。2005年ACC上公布的COMMIT/CCS2研究是在中国进行的有关AMI的大规模随机对照研究，研究入选46，000例STE-ACS患者，接受ASA和每天75mg氯吡格雷治疗，结果表明：氯吡格雷降低死亡的相对风险为7% (p=0.03)，降低死亡、再梗和卒中的联合终点的相对风险为9% (p=0.002)。基于这些研究结果，预计将来指南会对STE-ACS的溶栓/保守治疗的抗血小板方案给予更新。

氯吡格雷在PCI中的应用
抗血小板治疗在接受PCI治疗患者中的应用已经是临床的常规。在充分肯定了ADP受体拮抗剂与ASA 联用的标准治疗基础上，CLASSICS、PCI-CURE、CREDO 的公布使氯吡格雷与ASA联用成了PCI 患者抗血小板治疗的新标准。

尽管前面提到的有关氯吡格雷在PCI 中应用的研究都采用了300mg负荷量， 但在临床实践中医生们意识到600mg的负荷量起效更快、更有效。因此，在2004年分别发表在新英格兰医学杂志和循环杂志上的ISAR-REACT 和ISAR-SWEET研究都采用了术前 2 小时给予患者600mg的氯吡格雷的负荷。两个研究均为评价600mg氯吡格雷基础上加用阿昔单抗的效果。ISAR-REACT研究结果显示: 对择期PCI，在术前 2 小时给予600mg氯吡格雷的基础上加用阿昔单抗， 30天时的结果与安慰剂比较， 并不能改善死亡/MI/急性靶血管血运重建的联合终点，同时出血有所增加。ISAR-SWEET则是针对行择期手术的糖尿病患者的研究。同样，在择期PCI术前 2 小时给予600mg氯吡格雷的基础上加用阿昔单抗，观察12个月，阿昔单抗对施行PCI术的糖尿病患者没有显著性的影响；但研究也发现，阿昔单抗减少了接受裸金属支架的糖尿病患者的血管再狭窄的风险。2005年3月发表在Circulation 上的ARMYDA-2 研究就是特别设计来比较这两种负荷剂量效果的。共有255例患者入组， 术前4-8小时随机给予氯吡格雷600mg或是300mg，造影后随即接受PCI治疗。术后30天结果：更高负荷剂量（600mg氯吡格雷）组有更高的全面无事件生存 (P =0.017)。常规负荷剂量组术后有更多的病例有CK-MB、肌钙蛋白和肌红蛋白的增加，结果显示600mg氯吡格雷能更加有效地减少术后梗塞，但出血副作用没有增加。ARMYDA-2是对临床实际中的600mg氯吡格雷的应用的首次试验确认。

对于氯吡格雷在PCI术后服用时间的问题，ACC/AHA/SCAI更新经皮冠脉介入指南(2005)规定：PCI术后患者应每天服用氯吡格雷75mg；置入裸支架的患者至少应服用1个月(除非患者的出血危险增加，即便这样也至少应服用2周)；置入雷帕霉素洗脱支架的患者至少应服用3个月；置入紫杉醇洗脱支架的患者至少应服用6个月；对出血危险不高的患者最好将服药时间延长至12个月(ⅠB)。

2006年ACC会议上报道了BASKET-LATE研究的结果，该研究入选了826例患者（DES: n=499， BMS: n=244），所有患者均在术后6个月停用氯吡格雷，然后继续对这些患者随访12个月，结果显示DES组患者非致死性心肌梗死和心源性死亡/非致死性心肌梗死的发生率明显高于BMS组（4.1% vs 1.3% ；4.9% vs 1.3%）。随着不断有停用双重抗血小板药物治疗后晚期血栓形成的病例报道，有人提出对DES术后双重抗血小板时间应该延长，使得这个问题引起人们高度关注。

氯吡格雷在冠心病二级预防中的应用
CAPRIE研究是针对高危的冠心病患者进行的比较，氯吡格雷（75mg，每日一次）和阿司匹林（325mg，每日一次）的随机对照研究。80％以上的病人进入研究时至少有1项血管疾病的危险因素。约一半病人患有高血压，41％患有高胆固醇血症，20％患有糖尿病。两组中目前吸烟的情况都很普遍。结果表明：氯吡格雷和阿司匹林相比较，氯吡格雷更有益，相对危险度可降低8.7％。这是在阿司匹林相对于安慰剂可降低相对危险度25％的基础上实现的。分析人群中发生的结果与事件，发现氯吡格雷无论对所有人群还是对终点簇中各个单独的终点，如脑卒中、心肌梗死和血管死亡都有益处，其中对心肌梗死的益处最大。致死和非致死心肌梗死在氯吡格雷组共发生275例，而阿司匹林组发生333例。因此，和阿司匹林相比，氯吡格雷心肌梗死相对危险度降低为19.2％（P=0.008）。
CURE， PCI- CURE， CREDO 等大型研究也分别验证了氯吡格雷75mg每日一次与ASA联用(一年)，作为ACS后(无论是否行PCI )二级预防有显著临床意义。
基于以上研究，ACCP 2004指南规定，对于高危的稳定的冠心病患者应在ASA基础上加用氯吡格雷（2C）。

2006年在新英格兰医学杂志上公布了CHARISMA的研究结果。共有15，603位记录患有动脉粥样硬化血栓形成性疾病－AT（有症状）或有多重危险因素（无症状）的患者，以双盲的方式随机分组接受氯吡格雷（75mg每天）或安慰剂治疗，两组患者还接受其它基础治疗，包括小剂量ASA（75-162 mg/天），治疗时间的中值为28个月。CHARISMA的主要有效性结局是一系列首发心肌梗死（致命性或非致命性）、脑卒中（致命性或非致命性）或心血管原因的死亡。在3，284位仅有危险因素的患者中，用氯吡格雷加ASA治疗的患者主要结局事件升高了20％（相对危险1.20[0.91，1.59]，p=0.20），而12，153位记录有AT的患者，应用氯吡格雷加ASA治疗与单独应用ASA治疗相比，主要结局事件有显著降低（6.9%对安慰剂组的7.9%，相对危险0.88，[95%可信区间：0.77，0.998]，p=0.046）。安全性分析显示中度出血的发生有所增加。CHARISMA的临床意义：对于稳定的患者，ASA基础上加氯吡格雷的长期疗效依患者类型不同而不同: 一级预防：无益，而且可能有害；在二级预防中 (心血管， 脑血管或外周动脉疾病)有益。这些数据和以后的试验将帮助医生决定哪种非急性期／稳定患者应该接受长期双重抗血小板治疗。

总结
氯吡格雷是一种有效的抗血小板药物，在AT的治疗中发挥着重要的作用。对于冠心病患者，那些高危的稳定性冠心病、ACS、接受PCI的患者均有应用的依据，但该药不能作为冠心病一级预防的药物。对于应用剂量，常规为75mg每天一次，但对于ACS和接受PCI治疗的患者，应300mg负荷，以便起到快速发挥药效的作用。600mg的负荷量可能会更有效，但没有得到公认。对于应用时间问题，临床试验最长的应用时间为3年，证实安全性是可靠的，但对于各种亚组患者具体的应用时间尚有待进一步研究。