血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但是华法林作为传统的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，那么，如何正确规范使用华法林成为临床医生面临的问题。在2013年第十届中国心脏大会上，来自中国医学科学院阜外心血管病医院的杨艳敏教授结合其工作经验，与您分享以下观点。

华法林于19世纪40年代正式应用于临床，其衍生物为双香豆素。在新型口服抗凝药问世之前，尽管有其局限性及各药物之间相互作用给我们带来的困惑，但由于其良好的有效性，没有一种药物挑战其地位，至今在临床广泛应用。其涵盖了静脉血栓、房颤、瓣膜置换术及肺栓塞等疾病。华法林的疗效是显著的。荟萃分析表明，与安慰剂相比，华法林可使卒中的相对危险下降62%。与阿司匹林相比，华法林可进一步减少栓塞事件36%。对于ACS患者使用双联抗血小板药物取得不错的疗效，而对于房颤患者又将如何？ACTIVE W研究表明，华法林明显优于双联抗血小板药物。一项汇总29项试验，28,044患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少缺血性卒中、降低全因死亡率。

华法林药理、药代作用

华法林是多靶点的治疗药物。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与，华法林通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。

华法林对已经合成的凝血因子无抑制作用，需要等待凝血因子浓度降低才能发挥作用；凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、II半衰期分别为6h、24h、40h、60h，因此服用药物后需2~3天开始发挥抗凝作用，一周左右达稳定；其销量关系受遗传和环境因素影响；停药后2~5日这些凝血因子浓度恢复正常，作用消除需时长；口服或静脉补充的维生素K可拮抗抗凝作用。

华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高；口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时；在血液循环中与血浆蛋白结合;两种异构体通过不同途径代谢,S异构体主要通过CYP2C9代谢；几乎完全可通过肝脏代谢排出，只有极少量以原形从尿排出，而肾功能不全的患者不必调整华法林剂量。

影响华法林剂量的因素

基因多态性（占40%）：CYP2C9和VKORC1（如图1）；

人口学特征（占25%）：年龄、性别、体表面积等；

其他因素：（占40%）：种族、合并用药、机体的状态、血浆VK水平及食物等。

基因多态性的因素如此重要，那么在临床中是否需要常规检测呢？在美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版（ACCP9）中指出，对华法林初始剂量的选择不建议常规的基因多态性的检测。

在2012年华法林中国专家共识中指出，建议中国人的初始剂量为1～3mg，不建议给负荷剂量，对不需要迅速抗凝的患者，可小剂量逐步开始调整，在2~4周达到目标范围。而对于门诊使用、监测不方便，老年和具有出血危险患者初始剂量应当适当降低。

在调整剂量的过程中，应注意：治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动；如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因；华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确；INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。

华法林的监测及管理

由于华法林的治疗窗口窄，因此其监测与管理也变得至关重要。2012年华法林中国专家共识也给出了其相关性建议。在INR达到治疗范围2天内，1次/天；之后的2周内，1次/2天；如果INR值维持稳定，1次/2周或1次/4周；如果需要调整剂量时，仍需重新密切监测INR；对于长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性查或酗酒，应根据实际情况决定监测频率。

监测频率和INR位于靶目标范围内比例不同。每周监测能保证85%的INR处于目标范围，而每月监测仅50%的INR处于目标范围。

为了更好的提高患者的依从性，我们应通过建立抗凝门诊、对患者或医生进行长期抗凝的教育等加强抗凝治疗的管理。

如何预防及处理出血

抗栓治疗是一把“双刃剑”。抗凝治疗的出血因素除药物使用外，抗凝强度和治疗模式也可引发出血。此外，与患者本身相关因素如年龄、疾病史等无法改变的因素。经研究表明，华法林在不同时期、不同管理，其出血方式有很大的不同。那么，如何预防出血？即纠正增加出血风险的基础疾病；注意药物、食物的相互作用及加强INR的监测管理。而一旦出现出血，我们应注意以下几点：对较轻的出血（如牙龈出血、皮肤瘀点等），可根据化验结果减少华法林用量1/4~1/8；对明显出血（如血尿等）可停用华法林1~2天；对严重出血（如颅内出血、呕血等）必须停药并立即静注维生素K,待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝；对危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。对3<INR<5的患者，应减量或停用华法林一次；对5<INR<9的患者，应停用华法林1~2次，V_K11~2.5mg；对9<INR<20的患者，应停用华法林, V_K13~5mg;对于INR>20的患者，除应用V_K1外，还应应用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂。

在卒中急性期，ACCP指南建议：应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围；对梗塞面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT；对没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2~3之间；一般2周后可以考虑给药。

对围术期抗凝的患者，栓塞事件程度的不同，华法林的调整剂量也不同。

妊娠期间的抗凝也是较为棘手的问题。妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素；分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天。

对冠心病伴房颤的抗凝治疗，应综合去考虑是急诊PCI或择期PCI，是金属裸支架或药物涂层支架，来决定三联抗栓时间的长短。而对于稳定型冠心病可以考虑使用华法林单药治疗。

小结

华法林虽然本身存在局限性、面临着挑战，但仍是房颤抗凝治疗的主力军。抗凝管理、监测、合理应用及患者教育对于提高有效性、改善安全性至关重要。

《医心评论》编辑部整理