[2013ESC]AQUARIUS：阿利吉仑失败于主要终点，但MACE减少带来惊喜

发布于:2013-09-10 12:00

AQUARIUS: Aliskiren Fails Primary Endpoint But Surprises with MACE Reduction

关键点

1.研究检测阿利吉仑对遏制冠心病和高血压前期患者的疾病进展效果

2.失败于主要终点，但意想不到的是由非致死性心肌梗死引起的MACE减少

3.外界专家说，未来药物的不确定性

根据一项AQUARIUS试验结果表明，肾素抑制剂阿利吉仑对冠心病和高血压前期患者的动脉粥样硬化进展无影响。这一结果在2013年9月3日ESC大会上公布，且同期发表于Journal of the American Medical Association。

但令人惊讶的是，在主要心血管不良事件(MACE)方面，阿利吉仑显示了其显著的临床优势，来自南澳大利亚卫生和医学研究所的Stephen James Nicholls博士报道。

阿利吉仑可直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，在临床前模型中已显示出其前景，Nicholls博士说到。“然而，阿利吉仑的临床试验结果尚未显示其良好的临床获益，对高风险的II型糖尿病患者ALTITUDE试验因徒劳和不良的临床效果而终止，”他继续到。“在人群中，肾素抑制剂对动脉粥样硬化的影响还没有调查。”

对疾病进展无获益

Nicholls博士及其同事进行的AQUARIUS试验共纳入613例患者。在所有患者中，血管造影显示临床特征至少有20%的狭窄及靶血管成像显示有<50%阻塞。所有患者被诊断为高血压（入组时收缩压125-139 mmHg，舒张压< 90 mmHg且具有2个心血管危险因素）。

患者在接受初步的阿利吉仑150mg/天，维持7天的耐受试验后，被随机分配到阿利吉仑组（n = 305；300mg/天）和安慰剂组(n = 308)观察104周。在基线和随访至少72周时，接受治疗的458例患者实施IVUS成像。

在IVUS随访时，与基线相比，服用阿利吉伦和安慰剂的患者（P = 0.08)及两组之间粥样斑块体积百分比（主要终点）相似。尽管总粥样斑块体积在两组间类似(P = 0.18)，但基线与随访的阿利吉伦组是减少的（如表1）。

表1：IVUS 随访期≥ 72 周

改变 vs. 基线

P 值

粥样斑块体积百分比

阿利吉伦

安慰剂

-0.33%
0.11%

0.09
0.44

总粥样斑块体积 mm³阿利吉伦

安慰剂

-4.1
-2.1

< 0.001
0.06

在临床随访24个月时，服用阿利吉伦患者MACE和非致死性MI比例降低（如表2）。

表2： 临床随访24个月

阿利吉伦

(n = 305)

安慰剂

(n = 308)

P 值

MACE

8.5%

16.2%

0.004

非致死性MI

0.3%

2.6%

0.02

此外，阿利吉伦组收缩压(128.3 mmHg vs. 130.4 mmHg; P = 0.007)、舒张压(76.8 mmHg vs. 75.3% mmHg; P = 0.001)均较安慰组低。

在得知ALTITUDE试验结果可行性后，AQUARIUS研究中的115例糖尿病患者终止了阿利吉伦治疗。亚组分析显示阿利吉伦组的非糖尿病患者粥样斑块体积百分比与基线相比下降了0.53%(95% CI ~0.93 to -0.13%)。而阿利吉伦组和安慰剂组的糖尿病患者对主要终点无影响，且整体上对糖尿病状态无改善(P = 0.55)。

阿利吉伦是未来的希望吗？

Nicholls博士说，MACE的结果是“有趣的和令人信服的，”“然而他们还需要一个大的、有充分证据的临床结果的试验来以便进一步的调查和确认。”

他总结说：与安慰剂组相比，试验组的主要终点缺乏统计学的意义表明AQUARIUS试验是一个中性的研究。然而，动脉粥样硬化进展的有利趋势和临床事件引人注目的效果表明阿利吉伦对已规定的目标血压范围内的非糖尿病患者可能是获益的。

来自乌尔姆大学医学中心的讨论者Wolfgang Koenig博士指出对糖尿病患者早期停用阿利吉伦“可能是对整体的AQUARIUS结果有潜在的复杂的解释。”此外，低血压和停药的比例增加了一倍—尽管服用阿利吉伦的患者降低了10%。

“尽管研究是中立的，但这项研究展示了对冠心病和高血压前期患者给予积极治疗组的一些有关动脉粥样硬化回归的有趣的趋势和令人意想不到的较低的MACE发生率，” Koenig博士补充说阿利吉伦的另一项临床试验APOLLO目前被终止。“这就需要进一步的证据来证实阿利吉伦对动脉粥样硬化无影响。”

来自蒙特利尔心脏研究所的Jean-Claude Tardif博士也问到：AQUARIUS结果意味着什么是心血管疾病二级预防的肾素抑制剂？

“血管紧张素转换酶抑制剂如果不能耐受，血管紧张素受体阻滞剂也可提供临床获益，且对冠心病患者可改善临床结果，直至能提供充分的证据，在此背景下肾素抑制剂应该被限制，”他们评论并建议到。“因为阿利吉伦的剂量并不能降低血压，也许对不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的冠心病和高血压患者阿利吉伦可以代替。

研究细节

2个研究组之间基线的大多数实验室值和血压压力测量是相似的，尽管阿利吉伦组有较高的平均HDL胆固醇(48.1 mg/dL vs. 45.3 mg/dL; P = 0.02)和较低的甘油三酯(115.0 mg/dL vs. 128.0 mg/dL; P = 0.004)。