由于房颤及其并发症造成了巨大的社会经济负担，全球学者对房颤的病因、发病机制等进行了深入的研究。其中心房电重构作为房颤发生和维持最主要的机制受到广泛的关注。房颤电重构是由Wijffels 于1995年提出的。其主要表现在动作电位时程（action potential duration, APD）和心房有效不应期（atrial effective refractory period, AERP）缩短、不应期离散度增加和频率自适应性降低，动作电位传导速度减慢，导致房颤发作频率增加、发作持续时间延长，最终演变为慢性房颤。众所周知，心肌细胞的离子流是心肌电生理的基础，心房电重构其本质是离子流的改变，故本文对房颤时离子流重构及可能的调控进行讨论，以揭示房颤时心房电重构的本质。

I_Ca,L降低的机制可能来自二个方面，其一是细胞内钙离子与CaM结合，激活CaN，使T细胞激活的核转录因子（Nuclear factor of activated T cells，NFAT)取磷酸化，后者转移至核内，直接降低Cav1.2的表达，进而使其蛋白合成降低，导致离子流密度减少。另一方面，结合的Ca²⁺/CaM可以激活CaMKII，后者经过CREB降低Cav1.2的合成，同样达到降低离子流的目的。新进研究显示，miR-328可直接调控CACNA1和CACNB表达，进而影响离子流在房颤过程中的重构。

增加。心房肌细胞内，Kir2.1通道受NFAT的调控，使其在细胞核内KCNJ2 mRNA的表达量上调，从而Kir2.1的蛋白合成增加，直接导致离子流升高。Luo等发现在房颤患者中存在miR-26下调，使I_K1异常增高。而Schotten则认为在房颤发生中，miR-1可以通过调控KCNJ2来控制该电流的重构。

既往研究显示在慢性房颤患者和房颤模型中可检测出瞬时外向钾电流（transient outward potassium current I_to）降低，我们的实验显示，这种降低主要源于通道的激活减少和关闭态失活的增加。该电流减少可提高心肌动作电位平台期起始电位高度，降低心房肌ERP缩短程度，可能是一种代偿机制。但同时由于左右房I_to降低存在异质性，即在左房较右房降低更加明显。这可能是形成多折返的基础。房颤患者编码I_to的KChIP2基因和KCND3基因明显下调，是导致I_to降低的分子学基础。

迄今，在通常房颤和模型动物实验中，均发现I_kr 和I_ks的基因和蛋白表达变化较小。但在家族性房颤患者中，已发现11种钾通道基因突变，这些突变可使编码I_K基因上调，增加复极2、3相I_K电流，使心房肌动作电位和有效不应期缩短，从而形成房颤发生的电生理基质。其中研究较多的是I_ks电流。如发现新疆地区哈萨克族房颤的发生与KCNE1-G38S基因多态性相关。Kharche等发现编码I_Ksα亚基的KCNQ1位点突变S140G和V141M可阻碍I_ks通道失活，导致家族性房颤患者心肌I_ks通道的持续开放，ERP缩短和心房传导速率异常，促进房颤折返活动发生。

乙酰胆碱敏感性钾电流（KAch）主要存在于心房肌细胞膜上，其具有弱内向整流性的钾电流。在持续性房颤患者中，KAch的电流密度减小约50％，同时KAch通道编码基因Kir 3.4 mRNA表达也下调。KAch对房颤的作用具有双重性，一方面慢性房颤患者心房肌KAch亚基mRNA和蛋白表达水平均下降，从而对乙酰胆碱应答减弱，导致受乙酰胆碱激活的M受体介导KAch电流减少，APD延长，对抗房颤APD缩短。另一方面，KAch密度减少会导致心房肌兴奋异质性增加，则有利于房颤折返和触发活动的发生。也有报道该电流除受M受体调控外，同时还受PKC的调控，当细胞内PKC的活性增加时，使得KAch通道磷酸化，从而使电流增加，从而贡献于APD的缩短及折返的形成。

超速延迟整流钾通道(I_Kur)是另一个主要在心房肌细胞上表达的通道电流。房颤患者心房肌细胞I_Kur 密度降低。慢性AF患者左右心耳心肌I_Kur 分别较对照组降低57％和51％，同时伴有编码基因Kv1.5 的基因（KCNA5）表达的下调Christophersen等在307例孤立房颤患者中发现了编码KV1.5通道的KCNA5和KCNAB2基因存在6个突变位点，这些基因突变会导致患者房颤易感性增加。近年发现，一些选择性I_Kur 阻滞剂如XEN-D0101、AVE0118可降低房颤发生率，有望作为治疗房颤的新药。

小电导钙激活钾通道（SK）既往被认为主要在血管平滑肌上表达，近年发现其在人心房肌细胞分布也有分布，且以SK2和SK3型为主，其开放引起的K⁺外流在心肌细胞复极过程中具有重要作用。SK2对细胞内[Ca²⁺]i 浓度敏感，并和L型钙通道功能相互影响。房颤时SK2对[Ca²⁺]i 敏感性增强，并参与心房肌电重构。房颤时SK3明显降低，其主要机制为miR-499增加，导致编码SK3的基因KCNN3表达下调。

酸敏感的背景钾通道：该通道为双孔钾通道，对pH值变化敏感，也称为漏电流，在控制静息膜电位和动作电位平台期中起一定作用。其亚型TASK-1电流缺失与术后房颤复发密切相关。TASK-1基因敲除可致小鼠心房肌细胞APD延长。

电压依赖性钠通道主要决定着AERP。在房颤犬模型中发现钠离子通道电流亚单位mRNA 表达降低。快速起搏犬的心房7 d 和42 d 后发现，钠离子通道电流分别下降了28％和52％，同时传导速度也明显降低，但除活动力减慢外，离子通道其他特性无改变。新近发现，房颤时I_Na,peak电流密度降低伴Nav1.5表达降低，而I_Na,late电流增加。在房颤治疗方面，钠通道阻滞剂雷诺嗪、维纳卡兰和胺碘酮能同时抑制I_Na,peak和I_Na,late，且在低浓度时可选择性作用于I_Na,late，这些均提示抑制I_Na,late可能是治疗房颤药物新的作用靶点。

起搏电流( I_f)对心脏节律的形成和维持起着至关重要的作用，主要存在于心肌自律细胞上，在普通心肌细胞中也有分布，正常情况下不发挥起搏作用，而在心脏病理状态下，I_f 通道的异常活动是心肌细胞异位节律增高的离子基础。我们的研究发现，快速起搏的房颤犬其肺静脉肌袖细胞上，I_f 电流异常增大，并且在交感神经兴奋时，该电流增加更加明显，从而导致静脉肌袖细胞自律性增高，形成以为节律，进一步研究发现，构成I_f 的HCN4的HCN2 基因和蛋白均增加，且以HCN4增加为主。应用I_f 特异性阻断剂伊伐布雷定后，肺静脉肌袖细胞的自律性降低，房颤发生率显著减少。

瞬时受体电位通道（TRPM）是目前心脏成纤维细胞上发现的唯一一种钙通透性阳离子通道，通过介导成纤维细胞钙内流而导致心房肌细胞纤维化。Zhang等报道在房颤时TRPM亚组TRPM7 和TRPM4基因表达均上调，且以TRPM7蛋白表达上调显著。另外，TRPC1不仅介导非选择性阳离子通道，也介导钙池操纵的钙进入通道（store-operated Ca²⁺entrychannels, SOCE），在心房肌细胞上其可被内皮因子-1和血管紧张素II 的激活，进而参与房颤的形成。

流共同作用的结果，且各离子流之间存在相互作用、相互影响，协同调节着心房的电活动。因此，今后的房颤细胞电重构的研究将集中在三个方面展开：①明确房颤离子流重构的调控机制；②探讨心房细胞离子流之间相互作用对房颤发生发展的影响；③研发针对心房电重构的药物将为更好地治疗房颤提供了新的途径。（参考文献略）

来源于：《医心评论》第66期