面向中国人群探寻循证依据全球最大规模研究再度证明威视派克的临床安全性

发布于:2013-10-25 09:41

编者按：近年来，对比剂肾病（CIN）随着PCI新技术的快速发展逐渐引起广泛重视，由此，有关CIN的“始作俑者”——对比剂的相关研究也不断出现。威视派克作为一种新型非离子、等渗双体含碘造影剂，其安全性在国外开展的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究中已经被证实。该新型对比剂于2009年纳入我国国家医保目录，有望在未来临床得到更广泛应用。鉴于对比剂的安全性界值与安全性特征要求高，因此在国内开展一项大样本、非选择性的上市后监测使用患者群的试验显得尤为重要，为此，我国启动了“中国患者使用威视派克的前瞻性研究”，旨在收集中国人群使用该产品的上市后安全性数据，指导医师进行临床实践。共95个研究中心的20 185例患者入组该研究，其成为迄今为止规模最大，入组人数最多的对比剂研究。下文中，本项研究的协同组织人之一来自上海同济大学附属第十医院的徐亚伟教授将详细解读相关研究细节。

文/ 徐亚伟上海同济大学附属第十医院

徐亚伟　上海同济大学附属第十人民医院；主任医师、教授、博士研究生导师；中国医师协会心血管内科分会常务委员、副总干事长、卫生部单病种质量控制专家、中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员、中国老年保健协会心血管专业委员会副主任委员、国家科技部国际重点合作交流项目评审专家、《中华心律失常杂志》编委、《中国起搏与电生理杂志》编委，上海市内科学会委员等。

随着血管造影和PCI新技术的快速发展, 对比剂肾病（CIN）受到了越来越广泛的关注。其“主角”——对比剂，发展至今经历了80余年的历程：1928年苯酸钠盐应用于静脉肾盂造影；50年代，离子型碘对比剂出现；60年代末，非离子型单体对比剂问世；70年代中期至80年代，第二代非离子型单体低渗对比剂广泛应用于介入诊疗。经过一代又一代的发展，新型对比剂表现出肾毒性低、性能稳定、副反应少等优势。其后，GE 公司推出了非离子型等渗二聚体对比剂——威视派克（碘克沙醇）。威视派克是一种新型的非离子型、等渗的双体含碘造影剂，各种应用浓度溶液在加入电解质后均与血液等渗，对血流动力学和电生理的影响较小，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，使局部细胞内外和血管内外发生液体转移的可能性小，从而减小细胞形态改变和血管舒缩改变，减轻了患者的不适和不良反应。

威视派克，已于2009年被纳入到我国国家医保目录，预期将来会更广泛地使用。因此，有必要进行一个大规模的上市后监测(PMS)研究，收集中国人群使用该产品的上市后安全性数据，指导医师进行临床实践，这就是——“中国患者使用威视派克的前瞻性研究”，该研究在 95个研究中心共入组了20 185例患者，是对比剂研究领域，迄今为止规模最大，入组人数最多的研究。

在此之前，国际上关于心血管介入患者CIN发生率及对比剂种类的相关研究已经开展较多，主要集中于非离子型低渗对比剂与非离子型等渗对比剂两者之间的比较，但每组例数相对有限。NEPHRIC研究，入选129例患者；2007年6月公布的CARE研究，入选414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究，入选324例患者；而之前最大规模的临床试验是德国一项入组9515例患者的研究。国外的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究已经评估了威视派克的安全性，证实使用威视派克出现的中度至重度不适感明显低于碘海醇、碘克酸、碘普罗胺和碘帕醇。

对比剂的安全性界值与安全性特征要求高，因而，大样本、非选择性的上市后监测使用患者群，全面获得威视派克在临床应用中的安全性资料显得尤为重要。为此，我国启动了“中国患者使用威视派克的前瞻性研究” ，该临床研究由上海同济大学附属第十医院的徐亚伟教授和国家心血管病中心阜外医院的吕滨教授协同组织，在95个研究中心共入组了20 185例患者使用研究药物威视派克，观察其临床安全性，研究过程失访患者比例少，仅为0.08%。

在该项研究中，威视派克的不良反应总体发生率为1.52%，其中急性不良反应发生率为0.58%，最常见的为胃肠系统疾病，其次为皮肤及皮下组织类疾病；延迟不良反应为0.97%，最常见于皮肤及皮下组织类疾病，再次为全身性疾病及给药部位各种反应；5例患者均出现急性和延迟不良反应。8例重度不良反应的患者经治疗后或未经治疗均出现病情缓解，不属于严重不良反应。本研究中仅2例（0.01%）严重不良反应报道。无与威视派克相关的死亡病例报道。

在该研究风险因素的分析中，既往发生过对比剂反应的患者以及低年龄组的患者不良反应发生率较高，这与国外的风险因素相关分析一致。但在该研究中，有高血压的患者，其不良反应发生率低于无此风险因素的患者，但国外的研究中未提示这一结果。在进行冠脉CT血管造影/CT增强检查中不良反应发生率明显高于其它检查类型。静脉穿刺状态“差”的患者不良反应发生率也高于“适中”的患者，研究中虽出现穿刺状态“好”的患者不良反应发生率高于“适中”的患者，但两组发生率之间比较无差异。

静脉穿刺患者的不良反应总发生率明显高于动脉穿刺患者的不良反应总发生率。同时研究结果还显示不同给药剂量组间不良反应发生率均无明显差异。研究结果也显示，威视派克进行预热的患者不良反应发生率高于未预热的患者。碘类造影剂使用前进行预热至体温水平（37˚C）能降低造影剂的粘度，而且在静脉注射使用中能减少不良事件的发生率和加快造影剂输入静脉的速度。一项行CT检查的造影剂研究结果显示，在静脉内注射碘帕醇300的患者中，当注射流速＜6ml/秒时，造影剂是否预热（加热至37˚C）与不良事件的发生率无明显相关性；在静脉内注射较为粘性的碘帕醇 370患者中，未预热组出现了高于预热组近三倍的渗出液情况，以及较多的不良事件。

亚组分析：1）动/静脉穿刺状态为“好”的患者，静脉穿刺患者不良反应的发生率明显高于动脉穿刺患者；2）进行自动高压注射威视派克的患者不良反应发生率也显著高于手工注射的患者；3）多数患者使用威视派克后无疼痛和热、冷的不适感，且具有不适感的患者均以轻度为主，这可能与威视派克的等渗特点有关。动/静脉穿刺状态与疼痛感、热感、冷感和整体不适感的发生率有明显的相关性，研究显示穿刺状态“好”的患者发生率最低，穿刺状态“差”的患者发生率最高，这与国外已报道的造影剂研究结果相似。研究药物威视派克在使用前进行预热的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、热感和整体不适感的发生率均高于未预热的患者。本研究中，进行自动高压注射威视派克的患者较多，结果显示手动注射威视派克的患者疼痛感和冷感的发生率均高于自动高压注射威视派克的患者，而热感则相反。