新型抗血小板药物在冠脉介入治疗中的应用

发布于:2013-12-10 14:00

随着人们生活水平的提高，心血管疾病及相关的动脉硬化疾病尤其冠心病已成为中老年人群致残和致死的主要原因。预防冠状动脉和其他动脉硬化疾病的发生、发展，阻止病情恶化和复发，可改善患者生活质量，显著降低死亡率。当前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠心病治疗的有效手段之一。而在PCI相关血栓形成过程中血小板激活是最关键的因素之一，因此相关的抗血小板治疗得到日益重视。传统药物氯吡格雷存在药物起效慢、个体疗效差异大等不足。尤其是东亚人群对传统药物的抵抗性和低反应性明显高于西方人群。近来，新型抗血小板药物成为广大医师关注焦点之一。下文作者主要介绍新型抗血小板药物在冠脉介入治疗中的应用。

文/ 秦勤李杨天津市胸科医院

秦勤　天津市胸科医院；心内三科主任，硕士研究生导师，天津市“131”创新型人才，中国医学会心血管分会女性健康学组委员，中国医师协会心血管分会女医师工作委员会委员，中华医学会天津市内科学会委员，中国医促会心血管分会委员，《中华心血管病杂志》通讯编委，《中国分子心脏病杂志》编委，《中国循环杂志》通讯编委。主持天津市科委基金项目2项、天津市卫生局基金项目2项，参与国家自然科学基金项目1项，核心期刊发表论文40余篇，获天津市科技成果7项。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为目前冠心病治疗的有效手段之一，尤其是近年来药物洗脱支架（DES）的广泛应用更加推动了PCI 治疗的发展，然而PCI 术后血栓形成并发症可能会给患者带来灾难性后果。在PCI 相关血栓形成过程中血小板激活是最关键的因素之一，因此相关的抗血小板治疗越来越受到重视。

目前临床上常用的抗血小板药物主要有3类：1.血小板环氧化酶I（COXⅠ）抑制剂，如阿司匹林；2.二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂，以临床上广泛应用的氯吡格雷(clopidogrel)为代表；3.血小板GP II b/ III a受体拮抗剂，包括阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)以及替罗非班(tirofiban)。目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联疗法为PCI 围手术期最常用的抗血小板治疗策略。

然而，氯吡格雷在临床上的应用仍存在诸多不足：

1.抗血小板作用不够强，许多患者在联合应用阿司匹林和氯吡格雷后仍发生血栓栓塞事件；

2.氯吡格雷的抗血小板作用起效较慢，口服氯吡格雷后一般需数小时起效，这是氯吡格雷应用于急性心肌梗死急诊PCI 时的主要缺陷；

3.不同人群对氯吡格雷的反应不同，一些患者对氯吡格雷无反应或低反应；

4.由于氯吡格雷不可逆地抑制ADP与血小板膜上P2Y12受体结合，所以当氯吡格雷使用后出现出血等不良反应时无特异性的对抗药物。为克服上述氯吡格雷抗血小板治疗的缺陷，众多临床专家与药学专家一直致力于新型P2Y12受体拮抗剂的研发。近年来一系列新型抗血小板药物包括普拉格雷（prasugrel）、坎格瑞洛（cangrelor）、替格瑞洛（ticagrelor）等相继问世，并已通过多个大型临床试验证实其在抗血小板治疗上的优势，从而逐渐开始应用于急性冠脉综合征（ACS）包括PCI 患者的治疗。

普拉格雷为第三代P2Y12受体拮抗剂，与第二代抗血小板药氯吡格雷一样都是一种前体药物，需要经肝脏细胞色素P450(CYP)酶系统代谢将其转化为活性代谢产物，从而与P2Y12受体不可逆结合发挥抗血小板作用。与氯吡格雷相比，普拉格雷起效更为迅速，血小板抑制作用更强。动物实验表明普拉格雷的抗血小板聚集作用强度为氯吡格雷的10倍以上。口服普拉格雷60mg负荷量6h后ADP 20μmol/L诱导的血小板聚集被抑制75%，而口服氯吡格雷负荷量300mg后6h同等剂量ADP诱导的血小板聚集仅被抑制32%( P<0.001)。另外普拉格雷的抗血小板聚集作用在人群中变异较小，对普拉格雷的无反应者或低反应者较氯吡格雷更少。

TRITION-TIMI 38 是一项大规模、多中心、随机、双盲的临床试验，其分析评估了13 608例接受PCI 治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者使用普拉格雷60mg负荷量+10mg/日维持量或氯吡格雷300mg负荷量+75mg/日维持量治疗6～15个月的临床疗效。主要研究终点(心血管

源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)事件发生率及支架内血栓发生率普拉格雷组均显著低于氯吡格雷组[9.9%vs.12.1%，风险比(HR) 0.81，95% CI 0.73~0.90，P<0.001；1.1% vs.2.4%, HR 0.48, 95% CI 0.36~0.64,P<0.001]。但普拉格雷组出血事件发生率显著增高(5.0% vs.3.8%,HR 1.31,95%CI 1.11~1.56,P =0.002)。亚组分析显示对于急性ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者，普拉格雷亦能明显获益，但在既往有卒中或TIA史、75岁以上老年患者、体重低于60kg的患者普拉格雷治疗无净获益。

2012年ESC会议上最新公布的TRILOGY ACS研究，旨在比较普拉格雷和氯吡格雷在未接受血运重建的非ST抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者中的疗效及安全性。结果显示，随访2.5年，普拉格雷组与氯吡格雷组在主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生率方面无显著差异（16.0% vs.13.9%，HR 0.91，95% CI 0.79~0.15，P=0.21），进一步分析显示，虽然1年内患者的转归相似，但在1年后生存曲线出现晚期分离，普拉格雷有时间依赖性获益趋势。亚组分析还显示，在吸烟患者以及同时合用质子泵抑制剂的患者中，普拉格雷的有效性优于氯吡格雷。同时普拉格雷组在大出血或危及生命出血、致死性出血及颅内出血方面的发生率与氯吡格雷组相似，这一结果可能与TRILOGY ACS研究者调整了高危患者使用普拉格雷的剂量（>75岁或体重<60kg的患者服用半量普拉格雷5mg/d）

有关，据此证明了对于老年及低体重患者减少普拉格雷的剂量可以在达到同样效益的同时更好的规避出血风险。

替格瑞洛属于全新化学结构的口服ADP-P2Y12受体抑制剂，为非前体药，无须肝脏代谢激活即可直接发挥作用。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，对血小板聚集抑制的作用更强、更一致。同时它也是第一个与受体可逆性结合的P2Y12受体拮抗剂。停药后随着血药浓度下降，抑制作用消退得也较快速，循环中血小板功能可快速恢复。

著名的PLATO研究入选了18 624例ACS患者，随机接受替格瑞洛180mg负荷剂量继以90mg每天两次的维持剂量或氯吡格雷300mg~600mg负荷剂量继以75mg/天的维持剂量。结果发现，替格瑞洛组联合终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生率显著低于氯吡格雷组

（9.8% vs.11.7%），相对危险度降低16%，大出血发生率两组无差别（11.6% vs.11.2%）。

PLATO研究遗传学亚组还分析了细胞色素酶（CYP）2C19和三磷酸腺苷结合盒蛋白B亚家族成员1（ABCB1）基因多态性对替格瑞洛和氯吡格雷药效的影响。结果显示无论CYP2C19和ABCB1基因型为何，替格瑞洛均较氯吡格雷显著降低主要复合终点（心血管死亡、心梗、卒中）发生率达23％。并且在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，在预防缺血性事件如心

血管死亡、心梗和卒中方面上的优势出现更早。

基于上述多个大型临床试验，2012年8月美国心脏病学基金会(ACCF)和美国心脏协会(AHA)更新了不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死(UA和NSTEMI)治疗指南，强调了新P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛在UA/NSTEMI 患者中的抗栓地位。2012年ESC UA/NSTEMI 指南指出，中、高危UA/NSTEMI 患者无论采取何种初始治疗策略或是否使用氯吡格雷，推荐首选使用普拉格雷用于UA/NSTEMI接受PCI治疗的患者。2013年美国ACCF及AHA ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗指南中关于STEMI 患者直接PCI 的抗血小板治疗I类推荐为:(1) 直接PCI前口服阿司匹林162mg~325mg(B)，(2) PCI 术后，坚持口服阿司匹林(A)，(3) STEMI 患者应尽早或直接PCI时，口服负荷量P2Y12受体拮抗剂，包括:氯吡格雷600mg(B)或普拉格雷60mg(B)或替格瑞洛180mg(B)，(4) STEMI PCI 治疗(DES或BMS)后，应该口服P2Y12受体拮抗剂至少1年，每日维持量:氯吡格雷75mg(B);或普拉格雷10mg(B);或替格瑞洛90mg每日2次(B)。

2012年中国UA/NSTEMI 指南中建议，UA/NSTEMI 患者PCI 术前可给予氯吡格雷300mg~600mg负荷剂量，或普拉格雷60mg负荷剂量，维持剂量10mg/d。在2012年中国PCI 指南中，替格瑞洛也被推荐用于PCI 患者的抗栓治疗，不仅在NSTE-ACS患者中获得与氯吡格雷相同证据等级（IC）的推荐，而且在STEMI 患者中，替格瑞洛（IB）获得推荐的证据等级更高于氯吡格雷（IC）。

综上，普拉格雷、替格瑞洛等新型抗血小板药物的出现，为临床上的抗血小板治疗提供了新的有力武器，氯吡格雷已不再是ADPP2Y12受体拮抗剂的唯一选择。普拉格雷和替格瑞洛强大的抗血小板作用已得到临床研究的证实，并获得多项指南推荐，成为ACS及PCI 患者更为有效的替代治疗，尤其是对于氯吡格雷低反应的患者，选择新型抗血小板药物治疗可有效的减少PCI后支架内血栓的发生，使血栓相关的心血管残余风险进一步降低。此时治疗相关的出血可能成为影响临床净获益的重要因素，因此在应用此类药物减少临床终点事件的同时，应进一步评估出血风险，实现个体化分层治疗，以期达到抗栓和出血之间最大化的获益风险平衡。最后，需要说明的是，目前指南中应用的循证证据主要来自于北美及欧洲进行的研究，在中国乃至亚洲患者中代表性不强，可能会存在种族差异，因此我

们期待着普拉格雷及替格瑞洛在中国ACS患者中的应用实践及循证医学证据。（参考文献略）

来源：医心评论第10刊总第67期

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