ACS患者抗血小板治疗新视点

发布于:2013-12-10 14:18

编者按：抗血小板治疗始终贯穿于ACS发病急性期甚至终身，因此，抗血小板治疗是冠心病患者治疗和预防的基石，也是PCI术后及围手术期防治血栓事件的重要环节。在临床试验中发现，服用阿司匹林和氯吡格雷的患者因存在抗血小板药物低反应、无应答或抵抗，从而会存在较高的发生PCI术后急性或亚急性支架内血栓形成的风险。其发生机制可涉及多个方面，诸如患者的依从性是否良好、药物之间的相互作用等等。而荟萃分析显示，置入DES的患者晚期不良事件，尤其是迟发性支架内血栓发生率较BMS有所增加。早期的研究表明，对置入DES的患者至少使用12个月的氯吡格雷，其远期死亡率和/或心肌梗死的发生低于单独应用阿司匹林者，同时基于上述循证医学，AHA/ACC NSTE-ACS指南推荐也有所变更。在现有的新型抗血小板药物中，由于不同患者间变异较大，部分患者会因此发生抗血小板失效。而对有证据支持的新型抗血小板药物在ACCF/AHA指南中也有所推荐与建议。在下文中，来自北京朝阳医院心脏中心的杨新春教授就ACS患者的抗血小板治疗新视点与广大医师一一分享。他同时指出，抗血小板治疗合理的做法应该是首先对ACS患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血风险的评估。

文/ 张大鹏杨新春首都医科大学附属北京朝阳医院

杨新春　首都医科大学附属北京朝阳医院；医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，享受政府特殊津贴专家。现任首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心主任、首都医科大学心血管疾病研究所所长、首都医科大学心血管病学系副主任；中华医学会心电生理和起搏分会常委、中华中医药学会络病分会常委、卫生部心血管防治研究中心专家委员会委员、中华医学会心血管介入培训中心学术委员会委员、北京高血压防治学会副会长、北京中医药学会络病专业委员会副主任委员。承担并参与多项基金项目及重大课题。参与Creat试验、Wave试验、Ontarget试验、CCSII、TIMI25、PLATO、OASIS6等多项国际多中心临床试验；在国内外刊物上已发表文章200余篇。

急性冠状动脉综合征（ACS）的病理生理基础为斑块破裂及继发血栓形成，这一过程中，血小板活化是发病的关键环节，不但斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板，因此，抗血小板治疗作为冠心病患者治疗和预防的基石，也是PCI 术后及围手术期防治血栓事件的重要环节。大规模临床试验已证实，与安慰剂相比，标准氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗可使ACS患者的心肌梗死、心源性死亡和卒中的发生率分别降低20％、7％和16％。氯吡格雷联合阿司匹林已成为现阶段ACS患者抗血小板治疗的标准治疗，但目前该领域也存在诸多尚待解决的问题。

一、抗血小板药物抵抗问题

1、抗血小板药物抵抗的定义及机制

在临床中发现，服用阿司匹林和氯吡格雷的患者中约4%~50%的患者由于存在抗血小板药物低反应、无应答或抵抗（Antiplatelet Resistance），从而有较高的发生PCI术后急性或亚急性支架内血栓形成的风险较高。抗血小板药物抵抗的定义目前一般包含两个方面：一是指临床上长期口服治疗剂量抗血小板药物但仍然发生血栓事件者称为“临床抗血小板药物抵抗”；二是指使用治疗剂量抗血小板药物后实验室检测提示不能很好抑制血小板活性，称为“实验室抗血小板药物抵抗”。主要包括阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）和氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）。

发生机制涉及多个方面。包括： ⑴ 患者的依从性是否良好。⑵ 药物之间的相互作用。如阿司匹林与其他非甾体类抗炎药物合用，氯吡格雷与脂溶性他汀类药物、奥美拉唑、大环内酯类抗生素等合用均会影响其对血小板的抑制疗效。⑶ 血小板激活反应涉及多个调节通路，阿司匹林和氯吡格雷只是阻断其中的一个通路，尚存在其他通路的过度激活。⑷ 遗传因素也会影响药物的药代动力学和药效学。

2、抗血小板药物抵抗的检测与评估

目前临床较常用的血小板功能筛查工具包括：光学比浊法（LTA）血小板聚集仪、阻抗法血小板功能检测仪及血栓弹力图（TEG）检测，床旁血小板功能检测设备（如Verifynow）等等。

虽然检测方法诸多，但目前尚无统一的诊断标准，实验室“生化抵抗”与“临床抵抗”两者之间是否存在必然联系尚不清楚，根据血小板功能监测的定量指标指导临床用药结果也尚存争议，不同临床研究亦往往使用不同检测方法和标准，而且检测方法之间缺乏可比性。另外这些检测方法普遍存在特异性差、可重复性差、受主观影响大、不能真正反映患者体内真实情况等缺点。因此在临床实际工作中可能更主要根据患者的具体临床情况（有无较多冠心病危险因素、在抗血小板治疗过程中有无重复血栓事件发生），结合其冠状动脉病变干预情况（简单术式、复杂术式）以及所采取的治疗方案（药物保守治疗、简单介入治疗、复杂介入治疗、外科旁路移植术治疗），再参照某一项实验室检测结果，综合评估该患者有无或有无可能存在抗血小板治疗抵抗及其程度。

3、抗血小板药物抵抗的处理对策

针对其可能机制，基础处理包括增加患者的依从性、严格控制冠心病高危因素并达标、尽量避免使用可能影响氯吡格雷及阿司匹林疗效的药物等。对于存在较多复杂临床因素的高危患者做到提前进行实验室检测，结合临床情况综合评估其发生抗血小板药物抵抗的风险，进行合理规范的个体化治疗方案。如果患者存在较多冠心病危险因素，在抗血小板治疗过程中有重复血栓事件发生，病变涉及左主干，或为多支、钙化、弥漫性长病变，或为急诊PCI 手术，或拟采用多支架、复杂介入治疗技术（如Crush技术、Kissing stent等术式）等有高危血栓事件发生风险者，预期采取更加积极、长期的双联抗血小板治疗，但如存在实验室抗血小板药物抵抗，则应增加抗血小板药物剂量、换用或联合应用作用不同机制的抗血小板药物（包括新型抗血小板药物）等，进行抗血小板药物剂量或方案调整治疗后仍然存在实验室抗血小板药物抵抗，则考虑药物保守治疗或外科手术治疗，或至少不采取复杂冠状动脉介入术式。基因多态性所致的血小板反应性差异对个体临床结果的影响还不能肯定，目前尚不推荐常规进行。

二、晚期支架内血栓形成与双联抗血小板时程问题

1、晚期支架内血栓形成的发生情况

冠脉介入治疗发展到现在，再狭窄的发生从BMS时代的20%~30%降低到DES时代的10%以下。再狭窄率和靶病变的血运重建率大大降低，但DES也并非完美无缺，荟萃分析显示，置入DES的患者晚期不良事件，尤其是迟发性支架内血栓（Stent Thrombosis，ST）发生率较BMS有所增加。ARRIVE、E-CYPHER、SCAAR注册研究以及诸多荟萃分析结果表明，晚期支架内血栓形成的发生率是0.5%~1.1%，40%的患者发生急性心肌梗死，死亡率达30%以上。因此，虽然DES晚期支架内血栓发生率很低，但是其后果极其严重。

晚期支架内血栓形成与药物局部作用导致血管内皮化延迟、血管壁对支架涂层过敏产生局部炎症反应、支架贴壁不良、长支架置入，以及过早停用双联抗血小板治疗（DuaAntiPlatelet Therapy，DAPT）等均相关。

2、有关双联抗血小板治疗时程的循证医学及指南变更

早期的PREMIER、BASKET-LATE等研究提示对置入DES的患者，仅使用6个月的氯吡格雷是不够的，而至少使用12个月氯吡格雷的患者，远期死亡率和/或心肌梗死的发生低于单独应用阿司匹林者。基于以上研究，2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南推荐所有置入DES的PCI 患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月，2007年ACC/AHA重点更新的PCI 指南则建议置入DES的患者，可以考虑延长氯吡格雷治疗超过12个月。2007年ESC NSTE-ACS指南亦推荐氯吡格雷每天75mg维持剂量持续使用12个月，除非有极高出血风险。随后PCI-CURE 及CHARISMA 研究的亚组分析提示，延长DAPT超过1~2年后仍可见明显获益，而无明显出血事件增加，TRITON-TIMI 38 试验亦显示延长氯吡格雷或普拉格雷治疗至15个月后获益仍大于风险。基于上述研究结论，2009 AHA会议上公布的PCI 及STEMI指南更新中建议，无论置入BMS或DES，其联合阿司匹林的DAPT均应维持12个月（I），对于置入DES的患者，可考虑维持15个月（IIb）。

但是DAPT的最佳时程争议反而愈发激烈。如j-Cypher注册研究亚组分析显示，与仅服用阿司匹林相比，应用DAPT超过6个月并没有进一步降低支架内血栓的发生率。2007 TCT会议上公布的TAXUS Landmark分析提示接受DES治疗的患者服用1年以上氯吡格雷并未进一步降低晚期血栓事件的发生，不支持在原发单支冠脉病变患者中将氯吡格雷的常规使用时间延长到支架置入术后1年以上。2010ACC年会上公布的韩国DES-LATE研究结果显示，2年的随访结束时，心肌梗死、脑卒中和全因死亡率的联合终点在DAPT组反而有升高趋势（1.2％ vs. 1.8％，P =0.051），虽然出血事件两组相似（0.2％vs.0.1％，P =0.35）。结论不支持DES置入12月后继续进行DAPT。2011年ESC公布的意大利PRODIGY研究则提示，DES置入后DAPT持续24个月以上与仅仅进行6个月的DAPT相比并无更多获益，而出血并发症显著升高。ESC 2010 心肌血运重建指南更新相对趋于保守，建议DES术后DAPT为6~12个月。2012年ESC STEMI 管理指南指出，PCI 患者DAPT应持续12个月（I 类推荐，但仅有C级证据），置入BMS的患者至少治疗1个月（IC），置入DES的患者至少治疗6个月（II b B）。而

2013 版美国STEMI 指南推荐DAPT为12个月，推荐级别为IB，而12个月以上的DAPT推荐级别仅为II bC。

3、推荐与建议

在无更多临床研究证据的情况下，根据新版欧美指南，DES置入后仍应进行至少12个月的DAPT，对于多个支架置入或采用复杂术式或累及左主干且出血风险较低的患者，在DAPT超过12个月后如果临床和经济上均可耐受，还可以适当延长；而对于出血风险较高，且采用简单PCI 操作或单个支架置入，或采用新一代生物可降解支架的患者，可以考虑12个月甚至仅仅6个月以内的DAPT。对已经发生晚期支架内血栓形成者，再次PCI 干预时应用OCT或IVUS评估有无支架贴壁不良、未完全覆盖病变斑块或有无支架边缘及分支开口夹层征象等，可以更好指导抗血小板药物的应用。

三、新型抗血小板药物合理选用问题

1、新型抗血小板药物的研发理由

现有抗血小板药物主要包括阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁以及GPI类，这些药物在减少动脉粥样硬化性血栓形成疾病的临床事件中曾经起到了不可或缺的作用，但是这些药物的作用均有待提高(尤其对防治支架内血栓)，且出血并发症较高（尤其GPI 类），有不同程度的胃肠道反应（尤其阿司匹林）等。对于噻吩并吡啶类药物如氯吡格雷与噻氯吡啶通过不可逆抑制血小板表面的ADP受体—P2Y12来达到抗血小板作用，虽然以往推荐氯吡格雷代替噻氯吡啶，但是氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的最大抑制率仅有70%，在不同患者中变异较大，部分患者会因此发生抗血小板失效。不仅如此，噻吩并吡啶类为前体药物，需要经肝脏代谢转变为活性成分，因此发挥抗血小板作用会有一定时间延搁，虽然负荷量应用会使其抗血小板作用提前，但是其最大血小板抑制效用仍然是延迟的，尚不能完全满足临床的需要。另外，它们对P2Y12的抑制是不可逆的，在停药后至少5天其作用才会消失，这会引起另一个问题，即如果患者需要行紧急冠脉旁路移植术时，需要停用氯吡格雷至少5天后才能手术。

2、有证据支持的新型抗血小板药物

主要是普拉格雷与替格瑞洛。普拉格雷（Prasugrel）亦为一前体药物，需要在肝脏代谢转化后才能发挥对P2Y12的不可逆抑制作用，但在这一转变过程中几乎没有非活性代谢物产生，因此普拉格雷在效果上要强于氯吡格雷。另外，参与肝脏代谢转变的细胞色素酶类其基因多态性不会导致普拉格雷发生药物抵抗。TRITON TIMI-38试验提示虽然普拉格雷在血小板抑制效果上优于氯吡格雷，而且起效迅速，但是出血事件包括致命性出血亦高于氯吡格雷，尤其对于老年（75岁以上）、低体重（60公斤以下）或具有卒中病史者。而且，该试验研究入组患者为接受PCI 治疗的ACS患者，因此结论并不一定适用于药物保守治疗的ACS患者。2012年欧洲心脏病学年会（ESC）上公布的TRILOGYACS研究亦显示，对于药物保守治疗的急性冠脉综合征患者应用普拉格雷与氯吡格雷相比无明显获益。

替格瑞洛（Ticagrelor）是ATP的类似物，与普拉格雷或氯吡格雷不同，为一口服非前体P2Y12抑制剂，可直接发挥作用，它和P2Y12受体结合后仍然可以分离，因此可以发挥迅速而可逆的抗血小板作用。应用时不需负荷给药，但是为了达到充分的P2Y12抑制作用需要一天两次给药。该药具有起效快速和作用可逆的特点，但该药在体内代谢后会转变为腺苷，部分患者可以出现呼吸困难与心动过缓，其它副作用包括体液潴留、亚临床血栓性血小板减少性紫癜以及尿酸升高。PLATO研究提示ACS患者不论接受PCI或接受药物保守治疗，与氯吡格雷相比，均可显著降低心血管事件，且未见出血风险增加。

3、新型抗血小板药物的指南与建议

2012年ACCF/AHA再次更新的UA/NSTEMI指南建议抗血小板治疗中，除阿司匹林以外，还可选择替格瑞洛及普拉格雷和氯吡格雷进行抗血小板治疗，主要是对于不能服用阿司匹林的患者，以负荷剂量给药，继以每日维持治疗（1至12个月）。同时亦指出，对没有接受PCI 的UA/NSTEMI患者，不应当常规应用普拉格雷。另外，指南也强调了替格瑞洛的风险问题，美国FDA于2011年批准替格瑞洛用于ACS患者同时提出警告，该药应避免用于有活动性出血和既往有颅内出血病史的患者。而2011年ESC UA/NSTEMI指南对该两种药物的推荐力度较大，对二者副作用的重视程度则低于美国指南。但与美国指南相似的是，普拉格雷亦是仅推荐用于接受PCI 治疗的UA/NSTEMI 患者。

四、总结与建议

抗血小板治疗贯穿ACS发病急性期甚至直至终身，是预防和治疗ACS的基石，但同时又是一把双刃剑，本身就存在有效性和安全性的矛盾问题。对于一些年龄较大、肾功能较差、存在脑卒中、胃肠道慢性炎症或合并肿瘤等其它疾病的患者，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物相关的出血并发症等情况，对于侵入性诊治的风险与获益评估上应更注重出血风险的发生情况。合理的做法应该是首先对ACS患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血风险的评估。血栓事件低危而出血风险高危，则DAPT时间可相对缩短，对普拉格雷或替格瑞洛这些新型抗血小板药物的应用亦需谨慎；血栓事件低危而出血风险亦低危，从减少缺血事件上考虑，还是建议双联抗血小板治疗12个月，此后终生单一抗血小板治疗；血栓事件高危而出血风险低危，则要重视PCI 术前的实验室检测结果，警惕临床抗血小板药物抵抗的发生，积极应用高剂量氯吡格雷或新型抗血小板药物，并适当延长DAPT时间，以尽量减少血栓事件发生；血栓事件和出血风险均高危者，则应慎重选择治疗策略，尽量采取非介入干预策略，或至少不采取复杂、高危术式的介入治疗，以减少对抗血小板药物用量和时程的依赖，以尽量减少出血并发症。

来源：医心评论10月号总第67期

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