编者按：冠心病是一种严重危害人类健康的首要杀手，随着人们生活水平的提高和人口的老龄化，本病的发病率有逐年上升趋势。近年来，现代医学发展日新月异，从经皮腔内冠状动脉成形术、支架置入至药物涂层支架其代表了介入心脏病学三个里程碑式的进展，使当代冠心病治疗已成三足鼎立(传统药物、介入、冠脉旁路移植术)之势，急性心肌梗死患者的死亡率和并发症的发生率明显降低，冠心病二级预防也初见成效。在这种情况下，传统中医在冠心病防治中的地位受到了前所未有的挑战，如何在冠心病防治方面发挥传统中医的优势特色？中西医怎样优势互补、取长补短？中西医结合研究存在哪些难点、问题？未来中西医结合冠心病研究之路该怎么走？都值得进一步深入探讨。

文/ 徐浩 史大卓 陈可冀 中国中医科学院心血管病研究所

陈可冀　中国科学院资深院士，中国中医科学院首席研究员，中国科协荣誉委员，中华医学会及中国医师协会常务理事，中国中西结合学会名誉会长，中国老年学学会名誉会长，中国中医科学院心血管病研究所名誉所长，北京大学医学部兼职教授，世界中医药学联合会高级专家顾问委员会主席，Chinese Medical Journal顾问，《中国中西医结合杂志》及Chinese Journal of Integrative Medicine主编。

史大卓　中国中医科学院心血管病研究所所长，中国中医科学院西苑医院副院长，卫生部中医心血管病重点专科主任。九三学社中央委员，全国政协委员，中国中医科学院首席研究员，国务院政府津贴专家，国家药典委员会委员，卫生部突出贡献中青年专家，北京市中西医结合心血管病专业委员会主任委员，中国中西医结合活血化瘀专业委员会候任主任委员，世界中医联合会心血管病专业委员会常务副会长。相继承担国家八•五、国家十一•五、国家重大新药创制项目、国家十二•五、国家973项目、国家自然基金重点项目、国家新药创新基金研究等国家级课题15项。获国家科技进步一等奖1项（第6名），以第1或2名获省部级奖12项。主编学术专著12部，在国内外核心期刊发表学术论文320余篇。研发国家5类新药2项，国家6类新药2项，获国家专利6项。

徐浩　医学博士，主任医师，教授，博士生导师，现任中国中医科学院心血管病研究所副所长，中国中医科学院西苑医院心血管中心常务副主任，心血管一科主任，兼任中华医学会老年医学分会秘书长，世界中医药学会联合会心血管病专业委员会副秘书长，Chinese Journal of Integrative Medicine副主编、编辑部主任等，以第一作者或通讯作者发表学术论文105篇，SCI收录30篇，获国家及省部级成果奖11项，主持科研课题10项，2013年被评为科技部首批中青年科技创新领军人才。


一、加强源头创新，积极开展冠心病中医病因病机研究

目前冠心病中医及中西医结合研究，低水平重复较多，临床显示度不足。如果说血瘀证研究是冠心病中医及中西医结合研究的里程碑，在此基础上的活血化瘀法及衍化治法较单纯以瓜蒌薤白剂为主的宣痹通阳法明显提高了冠心病中医治疗的临床疗效，那么血瘀证研究之后，冠心病中医及中西医结合研究亟待加强源头创新，针对临床问题/现象，创新冠心病中医病因病机，进而带来治法上的革新，以期进一步显著提高临床疗效。这方面，以陈可冀院士为首的研究团队在“瘀毒”方面的病因病机创新研究可资借鉴。课题组针对“残存心血管风险——冠心病患者有的长期病情稳定，有的却发生急性心血管事件”这一临床问题/现象，根据现代医学关于易损斑块破裂与动脉粥样硬化炎症反应、急性冠脉综合征关系的新进展，结合前期的基础研究、长期临床实践及中医对“毒”的认识，创新性地提出冠心病“瘀毒致变”病因病机假说。在此基础上，开展了文献研究、基础研究及临床研究相结合的系列研究，为中医病因学创新研究提供了范例，尤其是参照临床流行病学病因学研究的经典设计方法开展了1503例冠心病稳定期患者的前瞻性队列研究，结合心血管事件随访，分析了随访心血管事件的相关因素，验证了“瘀毒致变”病因病机假说，构建了冠心病稳定期因毒致病辨证标准。这对于充分发挥中医药学“治未病”特色和优势，早期识别冠心病稳定期高危患者并给予及早干预，进一步降低急性心血管事件的发生无疑具有重要意义。此外，还有学者根据急性冠脉综合征起病急、变化快的特点，提出“络风内动”假说，也是有益的探索。总之，针对冠心病不同患者群，从中西医学理论的相似点和不同点出发，深入研究其病理生理改变，并结合中医病因病机和证候特点加以分析，有可能在源头上创新，发展中医治法，从而进一步提高临床疗效。

病证结合为中医临床的重要诊疗模式，现代病证结合理论作为中西医两种医学体系有机结合的具体体现，体现了继承创新的原则，以其科学性、可操作性强等优点得到广大中医及中西医结合工作者的普遍认可，因此是冠心病中西医结合研究的重要切入点。既往冠心病中医证候研究多以冠心病及不同亚组人群证候分布特点的横断面研究为主，取得了一定的进展，多数结果显示冠心病为本虚标实之证，其中血瘀证为冠心病最主要的证候要素，其次为气虚证、痰浊证。冠心病不同亚型之间也各有特点，如劳力性心绞痛以气虚为主，而阳虚寒凝在自发性、变异性心绞痛中占有重要地位；急性心梗证候分布与冠心病总体证候分布基本一致，但本虚标实更为严重；冠心病心功能不全中气虚、阳虚占有重要地位，水湿明显则有别于总体证候分布特点。近年来冠心病证候分布中“热蕴”增加、冠心病血运重建后“气虚更甚”等特点都值得关注。冠心病合并不同疾病患者其证候分布也有其不同特点，如痰瘀互阻可能是冠心病合并高脂血症最主要的证型特点；冠心病合并高血压患者，血瘀更趋明显，而肝火、阳亢也是常见的证候要素；冠心病合并糖尿病患者标实以血瘀、痰浊更为明显，本虚中则以气阴两虚最为多见。病证结合诊断标准研究也在不断深入，如冠心病血瘀证诊断标准的建立，是在血瘀证诊断标准基础上的进一步深化，对于规范证候研究、提高中医辨治水平具有重要的意义。值得一提的是，在冠心病的发生、发展、转归过程中，证候始终处于动态变化，对冠心病的中医证候演变规律进行研究，有助于掌握冠心病的病机转归，更深入地认识疾病和提高临床辨治水平，但这方面的研究还较少，亟待加强。梅丽娟等采用病例对照研究设计探讨影响福州地区汉族人群冠心病血瘀证易感性的主要因素及其影响强度，结果显示，相对于非冠心患者群，脑力劳动、高血压、食用油及食盐消耗过多、情绪低落、工作压力大、既往相关病史是福州地区汉族人群冠心病血瘀证的易感因素，为冠心病血瘀证的成因提供了线索。我们曾采用主成分Logistic回归方法，结合随访1年发生心血管事件情况分析1072例CHD住院患者的中医证候要素分布特点，结果显示血瘀、气虚、痰浊、阴虚是冠心病住院患者的主要证候要素，气虚、阴虚可能是冠心病住院患者随访发生急性心血管事件相关的证侯要素。此外，我们还应用多因子降维、复杂网络方法分析了1333例冠心病稳定期患者的中医证候演变规律，结果显示，随着随访时间延长，冠心病稳定期患者中医证候在不断发生演变，因毒致瘀、毒瘀互结；毒邪耗气、气虚血瘀可能是发生心血管事件患者的关键病机和证候演变规律。

辨证论治是中医防病治病的特色和优势之一，但如何准确辨证无疑是提高临床疗效的关键。现代医学的飞速发展为拓展和延伸传统中医“四诊”手段、将传统宏观辨证与现代微观辨证有机结合提供了技术支撑和良好契机。近年来，国内学者从冠状动脉病变、心功能、心电改变、血脂、胰岛素抵抗、同型半胱氨酸、炎症因子、遗传基因等多个方面开展了冠心病中医辨证相关因素及证候生物学基础研究，取得显著进展，为冠心病中医辨证客观化提供了依据，尤其对一些隐性冠心病，采用微观辨证方法，使治疗更具有针对性。但这些研究多指标单一，只能反映中医证候实质的某一方面，应在整体观和系统生物学思想指导下，充分利用基因组学、蛋白质组学、代谢组学等现代组学技术，进行证候生物学基础研究。这方面的研究已经起步，并显示出良好的苗头。我们基于冠心病“瘀毒”病因假说开展了多中心、大样本前瞻性队列，应用蛋白质组学方法发现间-α胰蛋白酶抑制物重链4(ITIH4)可能是冠心病“毒证”的生物标记物，对于早期识别冠心病稳定期高危患者具有潜在的意义。如马晓娟等应用寡核苷酸基因芯片技术，比较冠心病血瘀证组、非冠心病血瘀证组与健康对照组的基因表达谱，筛选血瘀证相关差异基因，并进一步进行基因本体和通路分析,使用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应法对目标基因进行验证，结果提示炎症和免疫反应在一定程度上介导了血瘀证的发生发展。袁肇凯等也应用基因芯片技术，发现冠心病血瘀证遗传相关的差异基因与炎症、斑块形成及血管内皮损伤密切相关。吴红金等采用双向电泳、图像分析、质谱鉴定等蛋白质组学技术测定冠心病血瘀证与正常人血浆中的蛋白变化，发现纤维蛋白原、粒酶有望作为诊断冠心病血瘀证的标志物。李雪峰等通过蛋白质组学技术，在冠心病血瘀证组与健康对照组人群血小板中筛选出13个差异蛋白点，质谱成功鉴定7个，血小板CD41和Actinγ是冠心病血瘀证的标志蛋白，在冠心病血瘀证的发生发展和事件发生中可能起重要作用。赵慧辉等亦采用蛋白质组学技术，发现冠心病不稳定性心绞痛气虚血瘀证可能属于一种炎症反应，患者可能同时存在心肌损伤、凝血因子异常、脂代谢紊乱与氧运输障碍，这些方面相互影响，互为因果。简维雄等应用代谢组学方法，发现花生四烯酸、硬脂酸、乳酸、尿素、柠檬酸、β 羟基丁酸、油酸、葡萄糖、丙氨酸为冠心病心血瘀阻证患者的血浆代谢产物谱，提示冠心病心血瘀阻证与脂质代谢、糖代谢相关，同时也与缺氧、剧痛引起的应激相关。各种组学技术可以在整体层面开展研究，为证候生物学基础研究提供了有力的技术支撑。

近年来，随着循证医学理念的深入人心，中医、中西医结合防治冠心病领域先后开展了多项多中心、大样本随机对照试验(RCT)，如血脂康调整血脂对冠心病二级预防的随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示，治疗组使冠心病患者再次发生非致死性心肌梗死的危险较对照组降低60.8%，冠心病死亡危险降低31.0%，冠心病事件危险降低45.1%，总死亡危险降低33.0%，填补了国际上在东方人群中调整血脂对冠心病二级预防的研究空白。而针对冠心病介入治疗后再狭窄这一心脏病领域的世界性难题，采用活血化瘀中药芎芍胶囊结合西药常规治疗加以干预，按照循证医学原则应用多中心、随机、双盲、安慰剂对照方法证实了其有效性和安全性，我们最近完成的一项国家十一•五攻关课题，也采用多中心、随机对照方法，证实益气活血中药干预急性冠脉综合征介入后患者，一年主要终点事件发生率绝对值降低3.50%，次要终点事件降低3.3%，证实中西医结合治疗较常规西医治疗进一步改善了临床预后，这些无疑为中西医结合防治冠心病提供了客观的证据。诚然，RCT证据级别较高，说服力强，但在实践中也要避免临床试验“唯RCT论”。在开展冠心病中西医结合临床试验时应注意3个问题：1、加强临床试验的顶层设计，从临床需求和研究目标出发，选择适宜的临床设计方法，干预性研究多选择RCT，但也有解释性RCT和实用性RCT之分，晚近真实世界研究引起关注，较适用于中西医结合复杂干预方案的疗效评价及上市后再评价，值得加以重视，但需加强混杂因素的控制，可引入工具变量、倾向性评分等现代统计分析方法；2、疗效评价指标要适宜，避免仅采用主观性较强的心绞痛计分、中医证候计分等，应采用较客观的指标(如稳定性心绞痛研究中的运动平板心电图检查)，有条件时尽可能进行长期随访和终点事件观察，提高证据说服力，同时注重生活质量、患者报告的结局量表(PRO)及卫生经济学评价，以突出中医特色及中西医结合的优势；3、按照GCP原则，加强临床试验实施的过程管理和质量控制，如临床试验国际注册、伦理审批、第三方终点评价及数据管理等，并严格按照CONSORT 2010进行报告，以提高作为系统评价及荟萃分析源文献的质量。结合目前临床试验报告中存在的问题，应重点注意样本量的估计、随机方法及随机隐藏的描述、患者的依从性和随访的完成情况、药物的不良反应及其处理、失访数据的处理、是否进行意向治疗分析等。

如果说病证结合是诊断层面的中西医结合，那么中西药相互作用则是中西医结合治疗疾病时所面对的实际问题。由于以患者为中心、将植物药与化学药物联合应用的结合医学模式逐渐发展成为当今医学界防病、治病的一种新趋势，中西药的联合应用也日渐增多，因此中西药相互作用正越来越受到广泛关注。中西药相互作用有两层含义，一方面是“增效减毒”的有利作用。鉴于冠心病等慢性非传染性疾病病因复杂，与多种危险因素有关，因此更适于复杂干预、多靶点治疗。复方治疗一直是中医的特色优势，国际上也有学者提出polypill 的概念，引起广泛关注，而实际上临床上复方降压制剂在高血压治疗中已被广泛接受。血脂康作为一种现代中成药，具有良好的调脂和冠心病二级预防作用，也可以看做是一个天然的polypill，其所含多种成分的协同作用可能是其多效性的机制。我们临床实践体会，益气活血方药与扩血管、利尿药等合用治疗急性心肌梗死后心功能不全疗效确实较单纯西药提高，提示中西药起到了潜在的增效作用。另一方面是“增加不良反应风险”的不利作用。国外研究发现，包括中草药在内的一些植物药制品，如贯叶连翘、益母草、人参、银杏、丹参、大蒜、乌头等，都可能通过与其他药物相互作用增加心血管疾病患者不良事件的风险，尤其是那些合并病较多而服用多种药物的老年患者。临床也发现洋地黄类中药与葶苈子、北五加皮等中药合用易引起地高辛中毒的现象。再比如，冠心病介入治疗后患者目前均采用双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)，在此基础上加用活血化瘀中药是否会增加出血风险？这些都需要加以研究。由此可见，中西药相互作用是冠心病中西医结合研究不容忽视的问题。临床医生应注意强调循证医学证据的参考应用，在临床实践中对已发现的药物相互不良作用予以极大的关注，避免非适应证用药、长期超剂量用药和不合理的药物联合使用等，以尽可能减少患者出现不良事件的风险。对于重点人群，更应注意加强监测，及时发现其潜在药物相互作用的不良效应问题。同时，注意一手资料的积累，通过真实世界数据分析是发现中西药相互作用有意义线索的重要手段。在此基础上，科学设计实验，积极开展相关的药代、药动、药效、毒理、毒效关联等的研究，以及以药物吸收、分布、转化、代谢、排泄等主要环节为切入点，深入研究中西药相互作用及其机理。