广西医科大学附属第一医院 广西心血管病研究所 李 浪

      一、 远端血栓栓塞并发症是血栓病变介入治疗的最大挑战

      近年来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中远端血栓栓塞现象及其临床意义日益引起重视。

      远端血栓栓塞是以大隐静脉桥血管病变、急性心肌梗死(AMI)为代表的血栓病变PCI过程中常见的并发症，报道其发生率为10％-20%不等，大隐静脉桥血管病变PCI过程中的远端血栓栓塞并发症更可高达30％。远端血栓栓塞可导致导管室内即刻“无血流”（TIMI0－1级）或“慢血流”（TIMI2级）事件的发生。由于过去对远端血栓栓塞并发症的认识不足，所以并未引起关注。近年来，随着对心肌灌注研究和认识的深入，逐渐对该并发症的临床意义有了进一步理解。以Henriques等发表在2002年为代表的研究深刻地揭示了该并发症对患者术后近期与远期预后的影响：远端血栓栓塞并发症不仅仅导致患者出院时心功能的显著减退，更重要的是还将导致AMI患者术后远期（5年）死亡率和再梗死率的明显增加。远端血栓栓塞并发症（无血流或慢血流）是患者PCI术后远期预后不良的独立危险预测因子。而且，一旦发生远端血栓栓塞，无论冠脉内应用溶栓剂、硝酸甘油、钙离子拮抗剂如异搏定、血小板抑制剂GPⅡb/Ⅲa，还是直接的机械血栓清除术等各种补救措施均未能证明可显著改善患者近期或远期临床预后。因此，如何预防远端血栓栓塞一直是血栓病变介入治疗的最大挑战。

      二 、远端血栓保护装置的是与非

      基于上述认识，各种远端血栓切除／保护装置应运而生，关于远端血栓保护装置安全性及有效性的临床研究结果也陆续公布。纵观林林总总的研究结果，不难发现许多结论的不一致性。从循证医学的角度对各种临床研究进行分析，或许能帮助我们更好地理解这些研究结果，从而在不一致的研究结果中得到更客观的结论。循证医学的核心即效力强的临床研究证据，关键是好的研究设计即包括以下核心元素——前瞻性、大规模、多中心（≥3个）、随机、双盲、对照、较强的主要研究终点的效力及达到主要研究终点的比例等。基本要求即所谓RCT设计的研究。

      按照以上循证医学标准评价，SAFER研究是一项标准的远端血栓保护装置的循证研究，它包含了以上循证医学所有核心元素的前瞻性RCT：全美47家医院参与，入选了801例患者及其845个目标血管病变。首要研究终点为效力较强的临床终点：主要心脏不良事件（MACE）。数据处理由独立的数据处理中心——美国哈佛大学“临床研究”研究所完成。SAFER研究证实：远端血栓保护装置PercuSurge Guardwire可安全有效地显著减少大隐静脉桥血管病变PCI过程中的无血流并发症的发生，PercuSurge Guardwire保护组患者的院内及术后30天MACE发生率较无保护的常规PCI组分别降低46％与42％（分别为16.5％与8.9％，16.5％与9.6％）。另一项较好设计的RCT研究FIRE则对比了两种不同的远端血栓保护装置PercuSurge Guardwire与FilterWire在大隐静脉桥血管病变PCI中术后30天与6个月疗效的差别，首要研究终点仍是效力较强的MACE。结果表明：两种远端血栓保护装置的有效性及安全性并无显著差异。从另一个角度再次证实了远端血栓保护装置在大隐静脉桥血管病变的介入治疗中可有效预防无血流或慢血流并发症的发生。

      基于上述以SAFER、FIRE为代表的RCT研究，2005年美国ACC／AHA关于PCI指南的修订中将远端血栓保护装置在大隐静脉桥血管病变PCI中的应用作为I级推荐、B类证据（指已证实或一致公认有益、有用、有效的治疗或操作，证据源于单个RCT研究）。

      然而，遗憾的是远端血栓保护装置在大隐静脉桥血管病变中的成功并未如人们所期待的那样在另一典型血栓病变AMI的急诊PCI中再现，尽管此前相当多的临床研究证实了远端血栓保护装置在自身冠状动脉血栓病变PCI中有效预防远端血栓栓塞并发症。早期相当多的临床研究都证实了远端血栓保护装置安全性及有效性，但仔细分析，不难发现这些研究均为无对照组设计的注册研究或即便有对照组设计也是回顾性研究或至多单中心对照研究，即非多中心的RCT研究。在众多的这类获得阳性结果的研究中，其中Ugo Limbruno等发表在2003年Circulation关于FilterWire在AMI急诊PCI中应用的研究就是一个代表。该研究是一个单中心研究，设有对照组但非RCT，首要研究终点是心肌组织染色和ST恢复程度，次要研究终点是患者术后30天左室功能。该研究表明：FilterWire保护下的急诊PCI可显著改善AMI患者心肌灌注、术后心电图ST恢复及30天的左室功能。而Michael Gick等发表在2005年Circulation的研究则得到的是阴性结果。该研究是单中心的RCT研究。首要终点是梗死相关血管的最大血流速度，次要终点是MRI评价的心肌梗死面积。研究表明：FilterWire装置联合急诊PCI治疗AMI与常规急诊PCI相比，并未能显著改善梗死相关血管最大血流速度和降低心肌梗死面积。提到远端血栓保护装置神话的终结，就不能不提2005年发表在JAMA的EMERALD研究。正是这样一个设计更符合循证医学标准（但并非完美）的临床研究终结了远端血栓保护装置在AMI急诊PCI中的常规应用）。该研究是一个多中心（7个国家38家医院参与，入选501例STEMI患者）、前瞻性的RCT研究（随机对比远端血栓保护装置PercuSurge Guardwire与常规急诊PCI）。主要终点为急诊PCI术后30分钟ECG ST的恢复程度（反映梗死相关血管的再通及心肌灌注）及术后5－14天Tc-99m-SPECT评价的心肌梗死面积。次要终点为3级心肌染色和术后30天的MACE。结果发现：PercuSurge Guardwire保护组与无保护组ST恢复的程度（完全恢复、部分恢复及无恢复）无显著差异，心肌梗死面积也无显著差异。在次要终点上也未显示出保护组与无保护组的差异。另一项关于FilterWire在AMI急诊PCI中应用的RCT研究（PROMISE）也获得类似结果，即在心肌组织灌注及梗死心肌面积的研究终点上，保护组与无保护组无显著差异。因此，在自身冠状动脉血栓病变的PCI中并不建议常规进行现有的远端血栓保护装置的应用。

      三、 远端血栓保护装置的前景：敢问路在何方？

      如何解释EMERALD研究结果？血栓病变是否真的无需保护？EMERALD研究的负责人著名的介入心脏病学家Stone GW这样解释其研究结果：首先，他对研究结果感到惊讶；其次，保护装置本身还存在局限性和缺陷，所以无法真正保护分支血管而导致远端栓塞仍然发生；最后，研究设计上也存在不足，如：进入急诊PCI组的AMI患者开始PCI的时间延迟过长或PercuSurge Guardwire装置释放的时间过长；入选患者多数均非血栓负荷过重的高危患者及病变，这也可能削弱保护组的潜在优势等。因此，Stone GW医生建议：基于EMERALD研究结果，无需常规应用远端血栓保护装置进行急诊PCI，但如造影提示血栓负荷大或大量血栓病变，仍须进行保护。因此，对于远端血栓保护装置在血栓负荷过重的高危病变中的有效性仍需大规模多中心的RCT研究证实。他期待未来设计更为完美的研究进一步证实远端血栓保护的必要性及有效性。

      自身冠状动脉与大隐静脉桥有不同的解剖特点，如自身冠状动脉分支多，而大隐静脉桥无分支血管；大隐静脉桥病变多为严重的粥样硬化斑块组织及血栓等。这也许可以解释SAFER等研究证实了远端血栓保护在大隐静脉桥病变中的作用却无法再现在自身冠状动脉中的有效性的原因。上述不同血管解剖特点也要求设计更完善的远端血栓保护装置以有效地保护分支血管。近年来，许多第二代的保护装置相继问世，如Proxis、TriActiv system、Spider Interceptor、 Rubicon Filter等等，这些新一代装置的安全性及有效性仍有待于循证医学的证实。

      Stone GW医生的评论或许给我们一个重要启示：远端血栓保护是一个很有吸引力的“good idea”。 问题是如何设计更有效的远端血栓保护装置？现有的远端血栓保护装置有待进一步完善才能发挥其作用。我们不能因为EMERALD研究结果就彻底否认了远端血栓保护的必要性，甚至否认了远端血栓栓塞的危害性及其临床意义。正如一句西方谚语所说“倒洗澡水的同时别把澡盆里的孩子也倒了”。 远端血栓保护装置的前景依然光明。