难治性高血压的去肾脏交感神经法治疗

发布于:2014-01-24 14:50

编者按：高血压病作为心血管疾病的主要危险因素，近年来，已逐步备受重视。随着介入技术的深入开展，去肾交感神经术（RDN）作为降压的一种治疗方法成为高血压治疗领域最热门的技术之一。目前应用最广泛的RDN专用设备为Symplicity导管，且大量研究已证实其安全性、有效性及治疗效果的持续性。但Symplicity导管系统仍存在手术时间相对偏长、消融过程中患者腰腹痛剧烈等一些问题。在谈到难治性高血压的去肾脏交感神经法治疗时，来自天津市第一中心医院的卢成志教授讲到，EnligHTN系统亦属于快速射频消融系统，相关的非随机对照研究初步也证实了这种消融系统的安全性和有效性。然而，去肾交感神经术并非“面面俱到”，由于目前 RDN治疗RH的研究随访时间短，且规模均较小，因此我们也期待正在进行的几项大规模研究的结果给我们带来更多的信心。

文/ 卢成志徐建强天津市第一中心医院

卢成志　天津市第一中心医院；主任医师，教授，医学博士，硕士研究生导师，天津市第一中心医院心血管病中心主任，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国医师协会先心病工作委员会委员，海峡两岸心血管学会委员，中华医学会心血管学会天津市心血管分会常委，中国生物工程学会天津市介入分会委员。

作为主要的全球性公共健康问题之一，高血压病是主要的心血管病危险因素，导致了全世界每年700万人的死亡。刚刚公布的《中国心血管病报告2012》显示，我国心血管病现患人数为 2.9 亿，每 10 秒就有 1 人死于心血管病；高血压患病率为24%，约合2.66 亿。如果高血压发病率没有得到有效控制，心血管疾病高发的态势将很难遏制。研究显示，血压每升高20/10 mmHg，心血管死亡率会加倍。难治性高血压（resistant hypertension，RH）是指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物（包括利尿剂）治疗>1个月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制。

肾脏是人体调节血压的重要器官。肾交感神经纤维过度激活可以产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩致肾血流量减少，进而激活肾素血管紧张素醛固酮系统，导致血管收缩，水钠重吸收增多，使全身交感神经活性亢进，从而引起肾脏，心脏和血管等靶器官的结构与功能改变，导致高血压加剧和充血性心力衰竭等。因此，理论上去肾交感神经可降低肾脏局部和全身的交感神经活性。去肾脏交感神经术（renal sympathetic denervation，RDN）是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经的传出和传入纤维，降低肾脏局部及全身的交感神经活性发挥作用。

作为目前应用最广泛的RDN专用设备，Symplicity导管系统的临床应用已近5年，其效果已为多项临床研究所证实。Symplicity HTN-1研究对153例患者进行的24个月的随访，患者的基础血压为 (176/98±17/15) mmHg，平均应用5种降压药物，估测的肾小球滤过率为 (83±20) mL / min / 1.73 m²。平均射频消融时间为38分钟，149例患者（97%）术中没有并发症的发生，4例术中急性并发症为3例腹股沟假性动脉瘤和1例肾动脉夹层，但全部4例患者经过及时处理后，均未发生不良后果。随访1、3、6、12、18和24个月时的诊所血压分别下降了20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mmHg，证明了Symplicity导管的安全性和有效性，这种治疗效果可以持续到术后3年，且3年时治疗有效率达到100%。SymplicityHTN-2是一项随机对照研究，入选了106例RH患者，6个月的随访显示，治疗组的诊所血压降低了32/12 mm Hg ( P<0.0001)，而对照组的血压没有变化（血压变化1/0mmHg，收缩压P =0.77，舒张压P =0.83）。随访6个月时，治疗组中有41例患者（84%）的收缩压下降超过10mmHg，而对照组中只有18例患者（35%）有如此大的血压下降。治疗组中1例患者在股动脉穿刺处形成假性动脉瘤，1例患者原有的肾动脉粥样硬化加重，7 例患者出现严重的一过性心动过缓。随访期间，两组患者的肾功能及尿蛋白/肌酐比率均无明显变化。在随机分组6个月后，对37例最初进入对照组的患者也进行RDN治疗，治疗6个月后（即总体随访1年时）的结果显示，这些患者的血压也出现了明显的下降（24/8mmHg，P <0.001），显示出这种技术的安全性和治疗效果的持续性。SymplicityHTN系列研究中，只显示出治疗组中诊室血压的下降，而并没有观察到动态血压的改善。Mahfoud等的一项对300例顽固性高血压患者的多中心研究显示，真性RH患者，接受RDN治疗后3、6和12个月后，24小时平均收缩压下（10.1/10.2/11.7 mmHg，P <0.001），平均舒张压下降（4.8/4.9/7.4 mmHg，P <0.001），而假性RH患者只有诊室血压的下降而24小时动态血压未见明显下降，但是这两组中诊室血压下降水平未见差异。目前我国尚缺乏有关相关技术的大样本研究结果，蒋雄京等应用此导管对8例RH患者行RDN治疗，术后随访3个月结果显示了此项技术对中国人群也具有一定的短期效果。

但是，Symplicity导管系统存在一些问题：第一、这种导管只有一个电极，每次只能对一个点进行消融，在操作中，每侧肾动脉均有4~6个靶点需要接受各为2分钟的消融，手术时间偏长，Symplicity HTN-1研究中的平均操作时间为38分钟，因此减少手术时间和射线接触时间是十分必要的；针对这个问题，目前Symplicity导管的升级版-多电极消融系统已经开始进行人体研究，其可以显著降低手术时间，减少放射线的损伤，但是其效果如何还有待证实。第二、在消融过程中患者的腰腹痛剧烈，即使给予镇静止痛治疗后，患者仍有明显疼痛。第三、现有的Symplicity导管只能通过股动脉置入，既往有股动脉假性动脉瘤的报道，而目前桡动脉途径因其血管并发症和患者舒适度的优势越来越广泛应用于介入治疗中。目前已经有应用此导管经桡动脉途径行RDN术的报道，如果能通过桡动脉途径，肾动脉消融治疗的穿刺部位并发症会有所减少，此项技术或将进一步得到推广。除了专用的消融导管外，治疗心律失常的射频消融导管也被尝试应用于RDN的治疗中。卢成志，Prochnau等应用标准的心律失常射频消融导管对RH患者行RDN治疗，经皮肾交感神经消融术后1周、1、3和6个月患者的平均血压分别下降了22.8 / 9.1 mmHg、34.8 / 14.7 mmHg、42.6 / 20.7 mmHg和43.2 / 21.6 mmHg；监测24小时动态血压，术后1个月、3个月较术前分别下降-11/-7 mmHg、-24/-14 mmHg（收缩压P <0.01，舒张压P <0.03），无急性血管并发症发生，肾功能无明显变化，初步证明了电生理射频消融导管应用于RDN治疗的可行性及安全性。但是这种导管较硬，消融时放电面积大，相较RDN专用消融导管更易造成并发症。因此，电生理射频导管在肾动脉射频治疗中长期的有效性和安全性尚需进一步评估。

EnligHTN系统属于快速射频消融系统，其头端呈网篮状中空设计，螺旋状分布有4个电极，一次可以对肾动脉内的4个点同时进行消融，减少了消融时间和患者的疼痛，在消融的同时不阻断肾动脉血流。相关的非随机对照研究初步证实了这种消融系统的安全性和有效性，其纳入和排除标准与SYMPLICITY研究类似，46例患者接受RDN治疗，随访6个月，术后28天时血压平均下降28/10mmHg，6个月时血压平均下降26/10mmHg，80%的患者治疗有效（诊所收缩压下降≥10mmHg），41%的患者血压达标（收缩压<140mmHg），无严重血管并发症发生。显示了这种设备起效迅速，操作安全且效果可持续。但是也有研究显示其局部血栓发生率高达89%，并略高于Symplicity导管导致的血栓形成（53%，P =0.07）。此外，Bullfrog微注射导管、Vessix V2系统、PARADISE球囊系统、Oneshot系统、Kona超声消融系统等多种RDN治疗系统的临床试验都在进行中。

尽管有研究显示，RDN对于中度RH也有一定治疗效果，目前相关的共识还是一致推荐将此项技术应用于足量且合理应用3种或以上（包括利尿剂在内）的不同作用机制的降压药物（无临床禁忌时使用醛固酮拮抗剂），经过数月的治疗，诊室收缩压仍≥160mmHg（如合并II 型糖尿病者收缩压≥150mmHg），同时经动态血压监测或家庭自测血压确定高血压的诊断，排除白大衣性高血压的原发性高血压患者。目前有关于RDN治疗RH的研究随访时间最长仅有3年，且规模均较小，我们期待着目前正在进行的几项大规模研究（Symplicity HTN-3和全球SYMPLICITY注册研究）的结果给我们带来更多的信心。虽然现有一些小规模研究显示RDN除了降压之外，对于糖代谢、睡眠呼吸暂停综合征、心衰、心律失常等也有一定的效果，但是目前建议将其作为临床研究方向应用于合并顽固性高血压的患者，而不是上述几种疾病的治疗手段。