文/高微 葛均波 复旦大学附属中山医院

葛均波 中国科学院院士，博士生导师。复旦大学附属中山医院心内科主任，心导管室主任，上海市心血管病研究所所长，复旦大学干细胞组织工程研究中心主任，复旦大学生物医学研究院双聘PI，教育部长江学者奖励计划特聘教授，国家杰出青年基金获得者。

冠状动脉介入治疗（PCI）是当前治疗急性冠脉综合征的最重要手段，其发展经历了最初的球囊扩张、裸金属支架（BMS）、其后的第一代药物涂层支架（DES），以及现在的第二代DES、生物可降解DES。长期以来，再狭窄一直是困扰PCI疗效的一个主要问题。在单纯球囊扩张时代，ISR的发生率高达50%，进入BMS时代后，这一数字降低到20%～40%，DES使其进一步降低到现今的5%～10%。但即便如此，ISR仍旧是当前PCI治疗领域亟待解决的问题。加之近年又有研究发现DES置入后存在“晚期追赶现象”，因此DES-ISR引起学界越来越多的重视。

1.ISR的定义与分类

ISR可分为影像学再狭窄和临床再狭窄，前者是指冠脉造影明确支架置入段管腔丢失≥50%，根据狭窄长度及与支架的关系，又可分为4型：局灶型（focal），狭窄长度小于10mm，可位于支架内、连接处、边缘，也可呈多灶（multifocal）分布；弥散型（diffuse），狭窄长度大于10mm，位于支架内；增殖型（proliferative），狭窄长度大于10mm，且边缘延伸至支架外；完全闭塞型（total occlusion），狭窄处完全闭塞，TIMI血流0级。而临床再狭窄则定义如下：管腔丢失≥70%导致的靶病变血运重建，伴或不伴有缺血症状与体征；或管腔丢失≥50%，且并存在以下临床状况中的一条：存在复发性心绞痛，且推测与靶血管相关；存在心肌缺血的客观证据，且推测与靶血管相关；血管功能性评价存在阳性发现，如FFR以及IVUS。

2.ISR的危险因素

ISR的危险因素可从以下五个方面来概括。（1）临床因素：糖尿病与ISR病史被认为是再次发生ISR的强烈危险因素，而男性、老龄、高血压也被认为与ISR正相关，但作用较弱，吸烟虽然是冠心病、心梗等疾病的强烈危险因素，但是对于ISR而言，它却是一个保护因素；（2）生物学因素：炎症反应是ISR发生的必备环节，因此学者探讨了一些炎症指标与ISR的关系，发现CRP与BMS-ISR呈正相关，而与DES-ISR无关。肿瘤坏死因子（TNF）是炎症反应的重要介质，它亦被发现与ISR相关，且其基因多态性也与ISR有显著关系。另外一些参与血管重构与功能的物质也与ISR相关，如基质金属蛋白酶（MMP）、一氧化氮合成酶（NOS）等；（3）遗传学因素：一些分子的基因多态性与ISR显著相关，除了前文提及的TNF、NOS，还包括IL-10、血小板糖蛋白（ITGB3）等；（4）斑块相关因素：会导致ISR升高的斑块相关因素包括慢性完全闭塞病变、再狭窄性病变、血管弯曲、长病变、ACC/AHA C型病变、小血管病变、钙化病变；（5）手术操作相关因素：如前所述，单纯球囊扩张或BMS置入的ISR发生率显著高于DES置入，多枚支架置入、支架断裂、PCI后管腔内径太小也会导致ISR发生率显著上升，而使用IVUS指导PCI策略则可以显著降低ISR发生率。

3.ISR的特点与进程

BMS-ISR与DES-ISR有不同的特点与发展进程。目前认为，BMS-ISR可分为三个阶段：第一阶段为BMS置入后6个月～1年，此期内膜增生达到高峰，但是相对稳定，较少出现临床缺血事件；第二阶段为BMS置入后1～4年，此期为内膜退行阶段（neointimal regression），可能与平滑肌成熟、血管外基质成熟有关；第三阶段为4年以后，管腔狭窄开始继续加重，认为与新生动脉粥样硬化相关。而DES则先是经历支架置入前6个月的稳定期，然后进入持续的内膜增生、新生动脉粥样硬化进展期，该过程被称为“晚期追赶现象”，可能与血管延迟修复、持续炎症反应相关。鉴于BMS-ISR与DES-ISR有所不同，因此在治疗时需区别对待。另外，目前已观察到不同类型的DES可能存在不同的ISR进程，但是证据尚不够充分，还需要进一步收集数据。

4.当前问题：怎样处理ISR？

ISR的最佳治疗策略尚不明确，目前可供的选择的手段有切割球囊、药物洗脱球囊、药物涂层支架、放射治疗、外科手术等。放射治疗因其手术难度高、风险高等原因已被逐渐弃用，外科手术治疗对复杂的ISR病变可以考虑，但是目前尚无随机对照研究探讨其相对于其他手段的优劣。因此，本文主要讨论前三种治疗手段，对近年文献作一总结。

4.1 切割球囊

和普通球囊相比，切割球囊在理论上可以同时将斑块纵行切开与扩张，因此可获得较大的管腔，同时减少对血管的损伤。但这种理论在ISR治疗中并未转化为临床事实，一项研究比较了普通球囊与切割球囊对ISR的效果，发现二者在再发ISR、晚期管腔丢失、靶血管血运重建等方面无显著差异，但切割球囊会导致更高的心梗发生率。另一项研究比较了切割球囊和雷帕霉素支架（SES）处理局灶型ISR（长度小于10mm）的优劣，发现SES可以降低晚期管腔丢失和再发狭窄。故目前切割球囊并不作为ISR常用的治疗手段。

4.2 药物洗脱球囊

药物洗脱球囊在结构上与普通球囊类似，但是表面覆盖了一层抗增殖药物（均为紫杉醇），在球囊扩张时高浓度的释放药物至血管壁，并维持不到1周的时间，以此保证早期抑制血管平滑肌增殖，又避免影响晚期血管内皮化。目前已完成的数项临床对照研究均表明，药物洗脱球囊在治疗ISR时显著优于普通球囊。另外尚有5项研究正在进行，试图探讨药物洗脱球囊与DES在治疗ISR时的优劣，其结果令人期待。值得一提的是，目前市场上共有8种药物洗脱球囊，其覆盖的药物剂量并不一致，而不同类型洗脱球囊之间的比较结果也不一致。而且有研究发现DES患者出现ISR时，药物洗脱球囊的治疗效果弱于BMS-ISR，其原因并不清楚，可能与DES-ISR的特点有关，因为除了一些BMS与DES共有的ISR危险因素，DES还存在与药物涂层相关的危险因素，当DES患者出现ISR时，说明局部抗增殖作用可能已经失败，因此再次予以药物球囊治疗效果较差。目前仅有2项较小规模研究探讨了药物洗脱球囊与DES（均为SES）治疗ISR（1项为BMS-ISR，1项为DES-ISR）的优劣，发现药物洗脱球囊的效果并不劣于DES。因此目前可作如下结论：药物洗脱球囊在治疗BMS-ISR和DES-ISR均优于普通球囊，但是和DES的比较缺乏足够数据。虽然在2010年指南中将药物洗脱球囊治疗ISR作为IIa类推荐，尚需更多研究来支持药物球囊的有效性。

4.3 药物支架

近期发表的一项纳入28个研究的大型荟萃分析证实了DES治疗ISR的效果显著优于其他传统治疗手段，包括BMS、球囊扩张、切割球囊和放射治疗。前文述及，在比较DES和药物球囊治疗ISR时缺乏足够的数据，目前仅有的2项较小规模研究认为后者并不劣于前者。而在讨论DES治疗ISR时，常常需要关注的另外一个问题是DES的类型，因为理论上认为ISR的原因之一是药物抵抗，故置入相同或不同的DES可能会影响ISR预后。目前有3项研究比较了不同类型DES治疗ISR的效果，其中1项比较PES和SES治疗SES-ISR（大部分为局灶型ISR）的效果，1项比较SES和EES治疗DES-ISR（全部为弥散型）的效果，另外1项比较了PES和EES治疗ISR（包括BMS-ISR和DES-ISR）的效果。这3项研究均发现，不同类型的DES治疗ISR效果相似。这些初步结果提示，弥散型ISR可能也并非药物抵抗导致，因为弥散型DES-ISR采用不同种类的DES治疗，其结果也相似。这3项研究涵盖了不同ISR类型、不同DES（一代与二代DES、一代DES之间）之间的比较，因此代表性很好。当然，未来尚需更多研究数据支持上述初步结论。

另外，随着ISR治疗例数的增加，再发性ISR（recurrent ISR）也逐渐引起重视，近期一项研究探讨了该问题。1101例ISR病变置入DES治疗后，又有142例患者出现了再发性ISR，研究者将其分为2组，1组接收普通球囊扩张治疗，1组再次置入DES（此时血管内已经有3枚重叠的支架），结果发现再次DES置入的效果显著优于球囊扩张。尽管该研究的设计可能导致其存在一些干扰因素，但是它提供了一种新的视角与方法，未来值得进一步大规模随机对照研究明确其有效性与安全性。此外，鉴于药物洗脱球囊在ISR治疗中的出色表现，未来可进一步探讨其在再发性ISR治疗中的效果。

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