文/吴轶喆 钱菊英 复旦大学附属中山医院   上海市心血管病研究所

钱菊英，复旦大学附属中山医院心内科副主任，内科教研室副主任，心导管室副主任。医学博士，教授，主任医师。 

2000年问世的药物洗脱支架（DES）成功解决了既往裸金属支架（BMS）再狭窄的问题，成为冠心病介入治疗史上的里程碑式进展之一。然而，DES并非完美无瑕。传统DES表面涂覆永久聚合物涂层，可导致血管壁慢性炎症，成为晚期支架血栓(ST)的重要诱因。国内于2004年开始了可降解涂层DES的研究，2005～2006年我们在国内率先以Excel支架（可降解PLA涂层，携带雷帕霉素，仅接触血管侧的支架带药物）治疗冠心病取得了良好疗效，并于2007年发表了第一个使用可降解涂层药物洗脱支架（Excel）治疗冠心病的有效性的研究，使Excel支架成为国内第一个上市的可降解涂层DES。2008年ESC年会公布了LEADERS研究的结果，该研究使用了可降解P-DL-LA涂层biolimus A9洗脱支架，随访9个月结果显示对于慢性稳定性冠心病或急性冠脉综合征患者，该支架疗效并不劣于传统永久涂层DES。该研究的公布标志着生物可降解涂层支架在国外正式进入临床。这类新型DES通常采用PLA作为载药涂层，药物完全释放后该涂层可在6～10个月后完全降解，最大程度上减轻涂层对血管壁的影响，降低晚期支架血栓的风险。经过10年的发展，目前国内至少有6家公司生产销售可降解聚合物涂层DES（Excel支架、Noya支架、Tivoli支架、Helios支架、BuMA支架和Firehawk支架，Cordimax心脉支架)，这些支架均采用PLA作为载药涂层、携带雷帕霉素作为抗增殖药物。但不同的支架在结构上各有特色，本文将做一简述。

最早于2005年上市的Excel支架是国内第一个可降解涂层DES。该支架尚采用早期比较成熟的316L不锈钢作为支架平台，但创新性的采用了单面涂层技术，即仅在支架管壁面涂覆携带雷帕霉素的PLA涂层。其好处在于管壁面的雷帕霉素可有效抑制血管平滑肌增殖，涂层降解后缓解管壁炎症，而对管腔面内皮覆盖则影响较小。CREATE研究是目前国内唯一一个完成5年随访观察的大规模临床研究，共随访了1982例患者，Excel支架置入术后双联抗血小板时间仅6个月，5年时心脏性死亡和MACE发生率为10.4%，确定的和很可能的ST发生率1.4%，显示了其治疗冠心病良好疗效和安全性。

Noya支架采用了Multi-Link VISON设计，以钴铬合金作为支架平台，具有良好的径向支撑力。NOYA Ⅰ研究对照了NOYA支架和Firebird2支架，主要终点为9个月造影随访晚期管腔丢失（LLL），次要终点为2年主要不良心脏事件（MACE）、ST发生率。结果显示NOYA支架和Firebird2 9个月造影LLL均为0.11±0.18mm，2年MACE在Noya支架组为4.7%，Firebird2组为6.0%（1例心脏性死亡），无统计学差异。2年随访Firebird2组有1例ST，而Noya组为0。该研究结果显示Noya支架疗效和安全性不劣于第一代DES。

Tivoli支架同样采用钴铬合金作为支架平台，但其使用了展翼开环设计，具有较大的支架网孔，利于保护边支血管。与Endeavor支架的前瞻性、对照研究显示术后8个月支架内LLL 0.25±0.33mm，优于Endeavor支架的0.57±0.55mm (P＜0.0001)。支架内界定再狭窄率为2.9%，显著低于Endeavor支架(8.6%)。2年时2组支架MACE率无差异(Tivoli组6.6%，Endeavor组10.9%)，但Tivoli支架显著降低了患者靶病变血运重建率(Tivoli组4.2%，Endeavor组9.6%，P=0.0495)。

Helios支架于2006年上市，以钴铬合金为支架平台，支架梁采用背对背单点侧向结构或正弦曲线结构。PLA涂层呈非对称分布：管腔面涂层较薄，仅9～13μm，而管腔面涂层较厚，15～19μm。该支架携带的雷帕霉素在体内28天可洗脱90%，12周后药物完全释放，14～28周后涂层完全降解。此外，支架表面还覆有Ti-O膜，具有抗栓和抗炎的效果。HOPE研究是国内首个随机冠脉支架研究，对照Helios支架和Partner支架。术后270天造影随访两组支架LLL无显著性差异(Helios支架内LLL 0.16±0.29mm，Partner支架为0.19±0.37mm，P=0.34)。3年总MACE率两组间亦无差异(7.9% vs. 8.2%，P=0.92)。但是Partner支架组有确定/很可能的ST2例（1.5%），并有4例心源性死亡，1例接受再次PCI术，而Helios支架无ST，亦无心源性死亡发生。该研究结果显示了Helios支架良好的安全性。

BuMA支架采用工艺成熟的316L不锈钢作为支架平台，并采用开环设计，增加了支架网孔面积。该支架涂层特点在于采用了eG™技术，即“电子接枝”技术，它在金属支架和高分子涂层间建立的化学连接，经过该技术处理后高分子涂层的分子可紧密扎根在支架表面金属离子中，而底部涂层采用了非降解的PBMA涂层（曾用于Cypher支架），上层涂覆携带药物的PLA，两层涂层之间反复交联、呈不规则状。此技术的优势在于可生产更薄、更均匀、更牢固的涂层，有利于术后支架表面内皮化，避免涂层随支架压握或扩张而龟裂，并能抑制支架内重金属离子释放，缓解管壁炎症。PANDA Ⅰ研究以光学相干断层成像（OCT）考察BuMA支架和Endeavor支架置入冠脉后720天支架表面内皮覆盖情况，结果显示BuMA支架表面内皮覆盖率94.35%，高于Endeavor支架的93.34%(P＜0.001)，而此时前者管腔面积丢失率为22.44%，低于后者的29.63%( P=0.025)，两者MACE率无差异(6.19% vs. 9.91%)。此外尚有BuMA支架分别与Xience V支架和Excel支架的对照研究，OCT显示无论是术后3月还是12月，前者表面内皮覆盖明显高于后两者，显示了BuMA支架及其特色涂层的内皮友好特性。关于BuMA支架长期(5年)安全性和疗效(PANDA Ⅱ)以及和另一可降解涂层DES Excel支架的随机对照研究(PANDA Ⅲ)目前正在进行中。

Firehawk支架是最新的可降解涂层DES（2014年）。其特色在于在钴铬合金支架管壁面刻槽。支架不同连杆之间采用S型设计，有助于使支架更加灵活，可减少支架正弦曲线之间的距离，增加支架与病变部位的接触面积。刻槽所发挥的作用包括载药和靶向释放进针对血管壁方向药物。该支架的FIM研究共入选了21例患者，随访30天、4个月时无MACE发生。术后4月造影随访支架内LLL为0.13±0.18mm，OCT发现96.2%的支架梁已被内皮覆盖。初步显示了Firehawk支架的疗效和安全性。随后完成的更大样本量（458例）的TARGET Ⅰ研究将Firehawk支架和Xience V支架进行前瞻性随机对照，9个月时造影显示Firehawk组LLL为0.13±0.24mm，Xience V组为0.13±0.18mm (P=0.94，而非劣效性检验P＜0.0001)。术后12个月两组在心脏死亡、靶血管心梗、靶血管失败和缺血驱动的血运重建率方面均较低且无显著性差异，均无ST发生。该研究是第一个表明国产支架疗效不劣于Xience V支架的临床研究，显示了国内支架厂家优秀的设计和研发能力。

Cordimax支架平台采用独有“子母扣”结构，增加径向支撑力和通过性。药物涂层采用完全可降解的无底物设计和“非对称”药物（雷帕霉素）分布和喷涂技术。动物研究中，24周时造影显示Cordimax支架和涂层不降解雷帕霉素药物支架的晚期管腔丢失分别为0.42±0.15mm和0.56±0.28mm，电镜检查显示前者支架的内皮化优于后者，证明其涂层技术在促进内皮化和防止血管内再狭窄方面显著优于传统涂层。

纵观目前国内DES的设计，均以更快、更完全的内皮修复为目标，最终目的是为了降低DES挥之不去的阴影——支架血栓的发生率。而国内各种新型可降解涂层DES均已显示出其内皮友好的特性，术后支架表面内皮化良好。国产新型可降解涂层DES与第一代DES相比疗效相当，但更安全，ST发生率低，Firehawk支架疗效甚至不劣于新一代DES——Xience V支架。目前DES的发展已进入瓶颈期，无论是对支架平台、支架涂层还是抗增殖药物的改良对支架疗效的影响均已较小，在各种支架疗效相当的情况下改善支架的安全性无疑是很好的选择。在这一点上国内支架厂家已处在了国际领先的地步，非对称涂层、Ti-O膜、eG™技术、表面刻槽技术，无不显示了国内支架厂家的创新能力。当然，仅改良DES本身并不能完全消除支架血栓，但精益求精这句话用于支架设计也是完全合适的。未来国内将陆续进行PANDA Ⅱ、TARGET Ⅱ等研究，这些大样本量、长期随访的临床研究结果将是国产DES更有力的支持，国产新型可降解涂层DES将在国际舞台上发出自己强有力的声音。

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