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2014年中国无聚合物涂层药物洗脱支架的更新

发布于:2014-03-13 14:23    

文/周旭晨 大连医科大学心血管病医院

周旭晨,大连医科大学附属第一医院,大连医科大学心血管病医院副院长、冠心病一病区主任、导管室负责人。


药物洗脱支架(DES)的诞生曾被整个冠脉介入界视为重要的里程碑,它为临床医生解决裸支架时代一直困惑的术后高比例再狭窄带来了一份惊喜,再狭窄的发生率明显降低。然而随着时间的推移,DES的晚期支架内血栓成了新问题。虽然总体比例很低,但由于其极高的死亡率,使得介入医生从对再狭窄的关注又转到对晚期血栓形成的担忧。


传统的DES结构包括三个要素:支架平台、抗细胞增殖药物(雷帕霉素、紫杉醇等)、聚合物涂层。引起支架血栓的因素有很多,除支架本身的因素外,还有患者因素、病变因素、操作技术因素及其它未知因素。许多研究结果都表明聚合物的存在与支架血栓有着密切的联系,一是它本身的问题,另一个是它造成的药物残留问题。首先是聚合物的高致敏性,作为一种外来物质进入体内,引起机体过敏反应,进而引发血管慢性炎症。而聚合物的剥落、撕裂、不均一等问题也会引起血管炎症,最终导致内皮愈合延迟,引发血栓形成风险。另一方面,混合在聚合物中的药物往往无法完全释放,长期残留于支架表面,导致内皮愈合延迟,从而引发血栓形成。由于聚合物而引起的顾虑还包括:再狭窄的再追赶、晚期贴壁不良(血管正向重塑)、微血管瘤、长期抗血小板治疗带来的各类出血风险和不便等。


因此,对于聚合物的改进成为了各支架公司当时的主攻方向,第二代改良的聚合物药物支架、可降解聚合物药物支架也纷纷在这个阶段应运而生。如果从本质上考虑,没有聚合物应该是一种更理想的状态。所幸的是,此时国内外也出现了一批无聚合物涂层药物支架。笔者也很早参与了国内无聚合物药物支架的研发和临床试验过程,见证了该类支架的发展。


国外上市的无聚合物药物支架包括:Janus Flex(Sorin),Optima(CID),Amazonia Pax(MINVASYS), BioFreedom(Biosensors),VESTAsync(MIV Therapeutics),Yukon(Translumina)等。


Janus Flex利用激光打出的载药凹槽装载Tacrolimus。Matrix I研究结果显示:置入Janus Flex/CID Optima后的2个月(n=190)和2~6个月(n=382)分别停止双联抗血小板治疗,两组的MACE发生率没有统计学差异,整个组群1年支架内血栓发生率仅为0.17%。


Amazonia Pax采用管腔单侧的表面微槽,利用微滴喷雾晶体化技术装载紫杉醇。


BioFreedom利用表面的微槽贮存并控释Biolimus A9药物。其FIM随机对照研究12个月结果显示:支架内晚期管腔丢失(LLL)中位数BioFreedom组(n=31)为0.17mm,TAXUS Liberté组(n=31)为0.035mm,表明BioFreedom相对于TAXUS Liberté具有非劣效性(Pnon-inferiority=0.001),并有优越性的趋势。


VESTAsync利用了羟基磷灰石的多孔表面装载雷帕霉素。其FIM研究(n=15)显示,9个月的晚期管腔丢失为0.36±0.23mm,内膜增生为(4.0±2.2)%。1年MACE发生率为0。


Yukon采用羟基磷灰石的表面作为药物载体。该支架做了一系列较大规模的临床试验,也更为国内同行所了解。ISAR-TEST-1研究的关注点是无聚合物涂层雷帕霉素支架(Yukon,n=225)相比聚合物紫杉醇支架(Taxus,n=225)在降低再狭窄率方面的表现。1年结果显示两组在晚期管腔丢失和再狭窄方面没有统计学差异。ISAR-TEST-3则是研究了三种不同载药方式的雷帕霉素支架在降低再狭窄率方面的表现。2年结果表明:无聚合物支架几乎没有管腔丢失的再追赶现象,而生物可降解涂层支架(BP)和永久涂层支架(Cypher)均有明显的上升趋势。类似情况也出现在了另一个研究结果中,该研究主要对比无聚合物涂层支架(Yukon)与两个永久聚合物涂层支架Cypher及Taxus分别在6~8个月和2年时的晚期管腔丢失情况。2年时仍有1331例患者接受了造影随访,结果显示:两种永久聚合物涂层支架均有明显的管腔丢失晚期追赶现象,而无聚合物涂层支架不存在这种情况。


在国内,无聚合物支架的发展也有很大的进展,已先后上市的有垠艺支架Nano支架


垠艺支架是一个完全自主研发的产品,创新地使用了微盲孔载药,该技术也获得了支架行业的首个国家授权发明专利。利用特殊的处理工艺在支架表面构建微米级盲孔,结合紫杉醇的高度脂溶性特点,实现了药物释放和抑制细胞增生的效益达到完美的平衡。从药物释放曲线看,30天释放95%,60天释放完毕,之后便相当于一个裸支架。


作为国内第一个无聚合物支架,垠艺在早期的使用过程中也并非一帆风顺,遇到过一些临床医生反映再狭窄率偏高、通过性不够理想。厂家对产品也在不断地优化改进,可以明显感觉到目前的第二代产品(垠龙)在整体通过性和再狭窄率控制上已有了很大的提高。


垠艺在上市后做过两个大规模临床研究:SERY和FREEDOM。SERY研究是由沈卫峰教授和朱国英教授牵头的垠艺安全性和疗效多中心注册研究,共有27家中心参与,入选1045例患者。主要研究终点是12、24及36个月的主要心脏不良事件(MACE),包括死亡、心肌梗死及靶病变再次血运重建率(TLR)。3年的MACE发生率分别为5.81%、7.25%、8.17%;TLR发生率分别为4.46%、5.41%、5.92%;支架内血栓发生率分别为0.48%、0.51%、0.51%。从SERY研究的结果来看,1年MACE发生率与同时期其他药物支架的注册研究结果相比无显著性差异,证明垠艺无聚合物支架能有效地控制再狭窄,2年后TLR无明显增加,再次验证了无聚合物支架没有晚期追赶现象;较低的支架内血栓发生率也提示了其具有良好的长期安全性。


另一个试验是由霍勇教授牵头的FREEDOM研究,加入了雷帕霉素永久涂层支架(Cypher、Firebird 2、Partner)作为对照组。48家中心共入选1626例,按2:1随机分配到垠艺组和雷帕霉素永久涂层支架组。主要终点为1年的靶血管失败率(TVF),包括与靶血管相关的死亡、心肌梗死,以及靶血管再次血管重建。从已有的数据看,两组在TVF、TVR、血栓及复合安全性终点等指标均无显著差异。1年的随访结果将会在今年CIT大会上正式公布。


目前垠艺支架正在国内拓展急诊治疗等更多的临床应用。AMI的突发性使得医生没有时间来全面地评估患者的病史,也无法预测未来可能出现的疾病,是否需要做其他手术、能否接受长期双联抗血小板治疗等因素。在PCI治疗时应更多地为患者考虑,尽量选择未来能早停药的支架。AMI大多是由于不稳定斑块破裂、急性血栓形成导致的管腔闭塞,病发部位也主要集中在大血管、主干,选择支架时应尽可能减少聚合物对破裂口的刺激,从而加快内膜愈合。当前的各类指南一致建议药物支架置入后1年以上DAPT,往往在实际过程中有一部分比例的患者确实无法做到,而无聚合物药物支架的快速内皮愈合特点提供了一个较短DAPT的可能,是一种比较理想的选择。


Nano支架是国内随后上市的另一个无聚合物支架,它采用支架表面的纳米级微孔装载雷帕霉素。其N-FIM研究对比了Nano和永久聚合物涂层支架Partner。主要研究终点是6~9个月的支架内及节段内管腔丢失,次要终点是6、12、24个月的主要不良心脏事件。6~9个月的造影结果显示:支架内晚期管腔丢失Nano组(n=112)为0.37±0.40mm,Partner组(n=123)为0.26±0.40mm;节段内晚期管腔丢失两组分别为0.34±0.42mm和0.30±0.48mm。12个月和24个月的临床结果显示两组在累积MACE发生率、死亡率、心梗、TVR等方面无显著差异。目前Nano在国内的总体使用量还比较小,希望能看到更多的临床研究数据和使用情况。


无聚合物支架无疑是药物支架时代的一项重要突破。当然我们也必须意识到,去除聚合物的基本前提是基于通过降低炎症反应及加速内皮愈合从而降低支架血栓发生率。由于支架血栓发生率相对较低(现有的各种DES平台仅在1%左右),常规设计的随机对照试验已很难来证明该立论了。因此如果要体现无聚合物技术的功效,最好是在血栓形成风险更高的环境下进行临床试验设计。未来的研究应更加关注这些方面,如早期停用DAPT(比如为了完成其他手术)、多支架重叠、迂曲钙化病变、易发血栓患者等,以提供有力的安全性证据。


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