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急性冠脉综合征的调脂治疗

发布于:2014-06-10 17:39    

文/李建军 国家心血管病中心阜外心血管病医院


李建军,国家心血管病中心阜外心血管病医院血脂异常与心血管病诊治中心常务副主任,25B病区主任,主任医师、教授、博士生导师。主要科学研究方向为脂代谢异常与炎症和动脉粥样硬化性疾病关系,主要涉及冠心病的发病机制及相关治疗研究。




急性冠脉综合征(ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)中最为严重的临床类型,主要包括了不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高心肌梗死和急性ST段抬高心肌梗死。其发生机制与冠状动脉(冠脉)内斑块糜烂及破裂、血栓形成、血管痉挛等多种因素有关,其中不稳定斑块的破裂及血栓形成为ACS的主要发病机制,它可以造成冠脉管腔完全性及不完全性闭塞,从而引起严重的临床后果。因此除了抗凝、抗血小板及血运重建治疗外,稳定斑块治疗也是ACS治疗的关键环节,及时给予患者有效的调脂治疗可以稳定斑块、抑制斑块的进展,从而进一步缓解病情,改善患者预后。



他汀类药物的发现是冠心病防治史上的新纪元和里程碑,是目前研究最为透彻且经大量循证医学研究证实的调脂药物。它不仅可以安全有效地降低血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),并且还具有抗炎、抗氧化等多效性特点。国际上众多随机、双盲、多中心、长期随访临床试验的结果均已表明,积极地调脂治疗可以有效防治冠心病,他汀类药物已成为冠心病一、二级预防的基础治疗。本文就调脂治疗在ACS领域的应用及其进展做一概述。



首先,过去的20多年间,我们对于ACS的发病机制有了更为深入的认识,发现其病理生理机制主要系易损斑块的破裂及血栓形成所致。因此,仅对ACS患者给予抗凝、抗血栓、抗缺血及血运重建治疗并不能完全避免心血管事件的再发,积极地调脂及稳定斑块治疗对于ACS患者有着极为重要的意义。而他汀类药物由于其独特的优越性(调脂及抗炎、抗氧化等多效性)在ACS治疗领域日益受到重视。对于ACS患者的调脂治疗,除了要遵从指南的建议使得血脂达标外,目前更加重视强化他汀治疗。所谓他汀治疗,通常是指通过使用相对强效或大剂量的他汀类药物,把TC或LDL-C水平降到公认的目标水平或以下。多项强化降脂的大型循证医学研究所用的药物,如阿托伐他汀80 mg/d、瑞舒伐他汀20-80 mg/d、匹伐他汀4 mg/d及氟伐他汀80 mg/d,即法定批准临床使用的最大剂量。换言之,强化降脂实际上就是用尽可能大的剂量把TC或LDL-C水平降到目标水平或更低。目前对于强化降脂的最佳起始治疗时间、剂量及持续时间尚无明确标准。由于他汀类药物除调脂作用以外,还有抗炎、抗氧化,改善内皮功能、免疫调节及抗血栓等多效性,而且这些多效性均起效迅速,可发挥稳定斑块作用。因此从理论上而言,启动他汀类药物强化治疗应该尽可能早,在没有禁忌症或患者不能耐受情况下,应使用最大剂量并尽可能维持致疾病处于稳定状态。而且目前大多数临床研究也已证实,对于ACS患者来说,无论LDL-C基线水平如何,强化他汀启动的时间越早越好,并且要足量及相对长程使用。PROVE-IT和IDEAL-ACS研究则提示,近期心肌梗死患者应该长期坚持强化他汀治疗至少2年,其结果表明强化调脂治疗较常规他汀剂量治疗可以更为显著地改善患者预后,预防心血管事件的发生。



其次,尽管调脂治疗及他汀类药物的临床地位已被人们肯定,但在几个大型临床研究中,大剂量他汀类调脂药物的强化降脂也提醒我们注意治疗中的安全问题:(1)A-Z期研究(A to Z):为随机、双盲、平行的对照研究,纳入非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)患者。研究提示对于NSTE-ACS患者,早期大剂量强化治疗与推迟使用常规剂量他汀类药物治疗相比未见更多益处。(2) PROVE—IT研究:为随机、双盲研究,共纳入4162例ACS患者,分为标准组和强化组。结果显示强化组与标准组临床事件发生率降低的程度无显著性差异。安全性分析显示,强化组的安全隐患及经济负担明显增高,转氨酶水平增高的发生率明显增多。PROVE-IT研究结果提示,对于强化调脂是否适用于血脂水平不高或轻度增高的ACS患者还需进一步探讨。由于中国肝功能异常者较多,且东方人群的身高、体重均比西方人群低,对大剂量他汀治疗的耐受性可能更差,更需引起临床医师注意。(3) 中国冠心病二级预防研究(CCSPS),该研究中患者LDL-C水平仅降至102 mg/dL,但临床事件仍明显降低,是否因东西方人群在饮食习惯、生活方式及冠心病的发病率和遗传基因等方面有诸多不同虽不得而知,但照搬国外经验也非完全合理。对于国人,他汀类药物的效果似乎比较显著,似乎并不需要将LDL-C降得更低,也能有效减少心血管事件,确切证据尚待进一步研究。



另外,对于不同种类的他汀类药物,其剂量强化带来的获益是否相同也是值得引起我们注意的一个问题。从理论上讲,等效剂量的强化他汀治疗应该能够获得同样的效果。但事实上,由于不同他汀的特性不同及降脂幅度、不良反应之间的差异,他汀之间也存在着明显差别。众所周知,瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及匹伐他汀可归类于强效他汀,其它种类他汀较上述三者均有差距。但截至目前,强化他汀治疗的研究限于阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀三种,期待更多的相关研究问世。



在强化他汀治疗领域阿托伐他汀的临床证据最为丰富,其有效性和安全性已被多项研究所证实。关于临床硬终点的研究包括TNT、IDEAL、GRACE、AVERT等证实强化阿托伐他汀治疗可有效减少冠心病患者心血管事件发生,而MIRACL、ARMYDA、NAPLES、PROVE-IT研究则证实了ACS患者可从强化阿托伐他汀治疗中获益。对于辛伐他汀,SEARCH研究比较了强化辛伐他汀治疗(辛伐他汀80 mg)与常规剂量辛伐他汀(辛伐他汀20 mg)对稳定性冠心病患者的安全性和有效性,结果发现,强化辛伐他汀治疗使LDL- C水平进一步降低0.35 mmol/L,且主要冠脉事件、脑卒中和血运重建风险降低6%,但强化辛伐他汀治疗组肌酶升高的比例明显增高,大剂量辛伐他汀的安全性问题引发强烈关注,在2010年3月,美国食品药品监督管理局(FDA)更是对强化辛伐他汀治疗的安全性发布警告。



JUPITER研究探讨了瑞舒伐他汀在冠心病一级预防中的有效性和安全性。研究共纳入17 802例LDL-C正常、CRP轻度升高的受试者。结果发现,与安慰剂比较,瑞舒伐他汀20 mg/d可显著降低LDL-C达50%,同时使主要终点事件发生率降低44%,全因死亡率降低20%;而且与安慰剂比较,瑞舒伐他汀 20mg/d不良事件发生率并无明显增加。基于该研究结果,FDA批准瑞舒伐他汀用于血脂水平正常、hs-CRP升高的高危心血管疾病风险人群的一级预防。虽然瑞舒伐他汀是目前已知降LDL-C效果最强的他汀,但目前尚缺乏大剂量瑞舒伐他汀治疗在冠心病二级预防及ACS患者中的大规模临床研究报道,仅有一些小规模临床试验提示瑞舒伐他汀强化治疗可以减少ACS患者PCI术后心肌梗死的发生,如韩国一项入选了445例ACS患者的研究提示,与对照组相比,术前单剂瑞舒伐他汀40mg可以减少PCI术后心肌梗死的发生,并能减少术后30天及1年心血管事件的发生。



因此,对ACS患者来说,强化他汀治疗不单纯是指增加他汀的剂量,还涵盖了强化他汀的早期、足量和长期应用之基本内涵。临床实践中还应考虑个体化治疗,重视其安全性及他汀的耐受性。在国人中使用大剂量他汀类药物对象、种类、疗程均缺乏可靠证据。因此,实际应用时更应慎重,不能盲目照搬国外研究结果及指南,需要在国人中进行大规模的临床试验以获得证据支持。同时应重视他汀的种类差异,选择有临床证据的强效他汀,以最大限度减少心血管事件发生 。






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