文 /秦永文   白元   第二军医大学附属长海医院

秦永文 第二军医大学附属长海医院；心血管内科主任医师、教授，博士研究生导师。中华医学会心血管病学会委员，中华医学会上海心血管内科专业委员会委员。在国内外率先提出并成功应用对称双盘状封堵器治疗膜周部室间隔缺损。完成国家自然科学基金资助课题两项，国家科技部863课题一项，973计划分课题一项，上海市科委、卫生局基金课题三项。

从1992年Anderson开始进行经导管主动脉瓣介入治疗的动物实验以来，经导管瓣膜病介入治疗技术已经走过了20余年的历程，与任何一项临床治疗新技术一样，经导管瓣膜病介入治疗的发展过程也伴随着众多争议，但不可否认的是，目前介入技术在瓣膜病治疗领域的进步已经开始改变心脏瓣膜病的治疗策略，对以往的外科治疗“金标准（golden standard）”提出了严峻挑战。2014年6月在加拿大温哥华召开的经导管瓣膜病介入治疗会议（Transcatheter Valve Therapies，TVT）上，心脏内外科专家一起回顾复习了瓣膜病介入治疗的相关研究结果，把瓣膜病介入治疗领域的争议问题进行了梳理，其发展趋势和应用前景愈见清晰，本文将2013至2014年间的相关研究进展作一简要介绍。

一、  主动脉瓣狭窄（AS）治疗——TAVR还是SAVR？

正如冠脉介入领域的经皮冠状动脉介入（PCI）术和冠状动脉旁路移植术（CABG）之争一样，经导管主动脉瓣置换（TAVR，transcatheter aortic valve replacement)术和外科手术换瓣（SAVR，surgical aortic valve replacement)的争论也从未停止，但不同的是，PCI 是首先应用于简单病变，而TAVR则首先是在复杂疑难高危患者中应用。正如大家熟知的，前几年公布的PARTNER 系列研究业已证实，TAVR可以作为严重主动脉瓣狭窄且外科手术风险较高患者的替代治疗。基于PARTNER试验的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准Edwards瓣膜支架用于不能外科手术的严重主动脉瓣狭窄患者。今年公布的TVT注册研究结果也继续证实了Edwards球囊扩张支架在这类人群的疗效和安全性。而2014年ACC会议上公布的CoreValve US Pivotal Trial （High-Risk）则同样证实了CoreValve瓣膜支架的确切疗效，该试验共入选700余例重度AS患者，所有入选患者均经两位心脏外科医生进行风险评估，他们的平均STS 评分为7.4%，对高危患者随机分为外科治疗组和介入治疗组。随访1年结果表明TAVR组主要终点事件（任何原因死亡）显著少于外科手术组（14.2% vs 19.1%，P=0.04），主要不良心脑血管事件（MACCE）降低近7%（20.4% vs 27.3%, P=0.03），这项研究结果表明对于严重主动脉瓣狭窄且外科手术高危患者，经导管CoreValve瓣膜置换优于外科主动脉瓣置换，进一步肯定了TAVR的地位。同2012年的欧洲瓣膜病治疗指南一样，2014年的ACC/AHA瓣膜病治疗指南中也明确指出，无法接受手术的高危主动脉瓣狭窄患者，TAVR为Ⅰ级推荐，能手术但手术高危患者为Ⅱa级推荐。

二、TAVR用于高危患者还是应该逐渐过度至中低危患者人群？

PCI 已经从当初的应用于低危患者发展到了高危及左主干病变患者，那么与之相反，TAVR是否也能从高危走向低危人群呢？德国的Linke教授在2014年TVT会议上提到，相比SAVR，众多临床试验已经证实，TAVR在高危患者的应用疗效确切，其不仅改善了血流动力学指标，而且能改善患者长期预后，且随着技术的熟练，TAVR并发症的发生率已明显下降。随着新一代器械的出现，并发症将会更少，因此可以推论，TAVR用于低危患者应该更安全，更能体现它较SAVR的优势。2014年发表于Eur Heart J的CoreValve ADVANCE Study研究显示，入选患者的Logistic EuroSCORE（%）越低，其介入手术的死亡率也越低，故低危患者也能从TAVR中获益。TVT注册研究结果也支持这一观点，该研究一年的随访结果表明有56%的行TVAR患者生活质量良好，且未因任何原因再次入院，一年总死亡率26.2%，卒中发生率为3.6%。但应注意，TVT注册研究中有1/5患者的平均STS评分仅为7.1%，TST评分>15的患者仅占12%，有57%的患者STS评分<8，这就清楚地显示，与临床试验不同，在“真实世界”注册研究中，接受TAVR治疗的患者风险较临床研究低，而且低危患者较多。

但对于TAVR在低危人群中使用也有不同的声音，德国的主动脉瓣注册研究（GARY研究）共对13 595例患者随访1年，结果显示，高危患者经导管主动脉瓣置换术和传统外科手术换瓣结果相似。然而在中低危患者外科手术的死亡率比TAVR低，EuroSCORE评分< 10分的患者外科手术获益更多。来自英国的Neil E. Moat教授在今年的TVT会议上也指出，由于TAVR有冠脉阻塞、卒中、传导阻滞和瓣周漏等严重并发症，故如果在低危患者中行TAVR手术时一旦出现上述并发症将会严重影响此类患者的预后和生活质量，此外，低危患者多数为年龄较轻的人群，其使用的TAVR瓣膜的生物耐久性也值得考虑，故不能轻率地将TAVR推广至低危人群。还需指出的是，2014年ACC和2012年ESC两部指南均明确反对在低危AS患者中使用TAVR。2014年公布的美国两项临床研究的患者中，平均年龄83岁左右，可见在年龄选择上还是非常谨慎的。

三、TAVR的优劣：SAPIEN还是CoreValve？

冠脉介入领域曾经存在着Taxus与Cypher之争，同样，在瓣膜病介入领域，球囊扩张式的SAPIEN和自膨胀式的CoreValve也在不断地进行比较，但以往的比较多是注册研究如FRANCE2研究。而第一项随机设计、头对头比较Sapien XT和CoreValve瓣膜的试验即CHOICE试验于今年正式发表于JAMA杂志上。该研究共入选了241名适合经股动脉TAVR治疗的AS高危患者，其中Edwards Sapien XT组121名，CoreValve组120名。研究结果表明球囊扩张组器械置入成功率略高，且在瓣周漏的发生率方面（如果均置入1枚瓣膜支架），球囊扩张组显著低于自膨胀组（分别为4.1% vs 18.3%和0.8% vs 5.8%）。两组的出血和血管并发症无差异。但必须指出的是，本项对照研究和以往的荟萃分析、注册研究均明确显示，SAPIEN组术后起搏器植入率更低，而传导阻滞可以明显影响患者预后。此外，2007年CoreValve被应用于衰败的人工主动脉瓣，即瓣中瓣技术（valve in valve，ViV），但新近出现的“valve-in-ring”技术则是经导管将瓣膜放置在外科二尖瓣或三尖瓣成形术后的ring中，这项技术所使用的多为Sapien技术。还需指出的是，相比CoreValve支架，Sapien置入术后，患者如果需行PCI可能更容易。鉴于上述研究，TVT会议主席Martin B. Leon在6月5日大胆预测未来的TAVR领域可能SAPIEN的应用将更为广泛。对单纯的主动脉瓣关闭不全的患者，可置入CoreValve，尚未见应用Sapien的报道，可见各有优势。有两种瓣膜支架选择，有可能提高介入治疗的成功率。

四、针对缺血性二尖瓣返流，修复还是置换？

2014年1月的NEJM杂志上刊登了Annetine C.Gelijns教授的研究结果，她们对251例严重缺血性二尖瓣返流的患者随机分组进行二尖瓣修复或chordalsparing置换，随访12个月之后，修复组中死亡率为14.3%，置换组中死亡率为17.6%，修复组的术后中重度二尖瓣返流显著高于置换组。但两组的患者在12个月左心室逆重构或生存及生活质量方面也未出现显著性差异。该研究结果提示中度的二尖瓣返流也许并不影响临床症状。因此，基于此证据，有专家认为MitraClip作为一种看似“姑息性”的二尖瓣修复术，可能会更适合于高危二尖瓣返流患者的治疗，特别是高龄的二尖瓣关闭不全患者。在今年的TVT会议上，根据MitraClip的商业公司提供的资料，目前全球已使用MitraClip装置治疗了14 059例患者，且EVEREST II 的5年随访结果证实，MitraClip的生存率与外科治疗相似，因术后残余返流再次手术率也接近，无明显统计学差异。基于上述数据，FDA于2013年10月批准MitraClip应用于3~4级二尖瓣返流的外科手术高危患者。在二尖瓣返流治疗领域除了MitraClip对瓣膜进行修复之外，经导管二尖瓣瓣膜置换技术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）技术也在快速发展，目前已有多种瓣膜支架开始其临床试用如CardiaQ、Tendyne和Valtech等装置。但由于经导管二尖瓣置换从外周血管入路较为困难，心尖途径可能更为适合，且二尖瓣环周围毗邻结构复杂，瓣环为马鞍形，故TMVR之路相比TAVR可能进展会更慢。此外，专家还指出，功能性二尖瓣返流（function MR，FMR）和瓣膜变性引起的二尖瓣返流（degenerative MR，DMR）可能需要区别对待，因为功能性二尖瓣返流的左室病变可能是疾病的根本病因，单纯的瓣膜修复并不能改善预后。

作为介入心脏病学的重要组成部分，经导管瓣膜性心脏病的介入治疗在过去的20年间取得了长足的进步，特别是TAVR手术，截止目前全球已完成10余万例手术，随着新一代器械的出现和术者技术熟练程度的提升，死亡率和并发症发生率逐年降低，且适应证得到进一步推广，如在2013年Roy DA等使用CoreValve瓣膜对43例重度单纯主动脉瓣返流患者进行治疗，治疗结果与主动脉瓣狭窄类似，30天和1年的全因死亡率分别为9.3%和21.4%，但瓣周漏的发生率似乎更高。瓣膜病介入技术发展至今，已经得到了大多数医生的认可，最新的欧洲心脏瓣膜病指南和美国瓣膜病指南均将其写入文中，且对适应证做了具体推荐。我国的TAVR之路也已经起步，在前期动物实验的基础上，国内自主研发的经导管主动脉瓣支架的临床试验已经于2011年9月7日开始实施，已经完成了90例的临床研究，结果不比国外的结果差，这标志着经过1年的临床随访之后，我国自主研发的瓣膜支架有望上市，造福更多的患者。

来源于：《医心评论》2014年03期