药物涂层球囊的基础和临床

发布于:2014-08-19 15:41

文 / 杭靖宇魏盟上海交通大学附属第六人民医院

魏盟上海交通大学附属第六人民医院；主任医师，教授，科主任，博士研究生导师，医学博士。1995年、1997年曾在美国、德国学习介入心脏病学技术。中华医学会心血管病分会委员，中华医学会心脏介入培训中心学术委员，上海医学会心血管病专科学会副主任委员，美国心脏病学会委员（FACC），美国胸科医师学会委员（FCCP）。《中华心血管病》杂志特约编委、《临床心血管病》《介入放射学》《国际心血管病》、Chest（中文版）、JACC（中文版）等杂志编委。经桡动脉路径冠状动脉介入技术或上海市临床医疗成果三等奖，冠状动脉内多普勒导丝描技术的临床应用获教育部科学技术进步二等奖。

自1977年以球囊扩张开创冠脉成形术（POBA）以来、以金属裸支架（BMS）和药物洗脱支架（DES）的出现为创新标志的冠脉介入治疗（PCI）经历了迅猛的发展，极大改善了冠心病患者的症状和预后。然而，支架术后的再狭窄（包括DES）减弱了PCI 的疗效，同时，支架后的再狭窄也成为有效治疗的瓶颈。其治疗瓶颈的关键因素被认为与支架及支架上的残留聚合物有关。因此，近年来无聚合物、可降解聚合物DES、生物可吸收支架以及药物涂层球囊（Drug-Coated Balloons, DCB）或者称为药物洗脱球囊（Drug-eluting Balloons, DEB）成为近年来的研究热点。而DCB以其独特的治疗理念吸引了人们的关注。它通过球囊载入抗细胞增殖药物，在球囊扩张过程中使药物充分释放至血管壁，从损伤开始就能抑制再狭窄的过程。在一些特定病变中显示出良好的疗效和安全性。

目前认为 B. Braun公司生产的 SeQuent Please球囊 (中文商品名新普立) 是DCB治疗技术的业界标杆，且已获准在欧洲临床使用。该球囊是对原有的PACCOCATH 技术作出改进后的第二代产品。它在传统球囊导管的远端球囊上均匀地涂上紫杉醇和造影剂碘普罗胺（iopromide）的混合基质。紫杉醇是基质涂层的药物活性成分，具有高度的亲脂性，载药浓度为3 ug/mm2 。紫杉醇作为多种药物洗脱支架的涂层药物，多年来运用于冠状动脉介入治疗。在有丝分裂期紫杉醇通过稳定染色体依附的微管，从而抑制平滑肌细胞的增殖。混合碘普罗胺可以减弱药物分子之间的引力，增加药物可溶性的同时可以增加药物与血管壁的接触面积以及延长药物进入血管壁的时间，提高紫杉醇生物利用度。药物球囊为一次性使用装置，不能重复给药。一次30~60秒的充分扩张后能使90%以上的载药释放。相比DES治疗支架后的再狭窄，DCB消除了支架网眼没有治疗药物的缺点，且血管壁局部载药浓度低并均匀，可减少局部载药浓度高引起的内皮化延迟，减少局部药物浓度不均引起的疗效不稳定。更重要的是DCB没有残留物遗留，适合治疗反复再狭窄的患者，此外，这种治疗技术与生物可降解的理念不谋而合，即介入治疗后不影响冠脉的生物完整性，有可能再创造一次PCI 治疗技术上的革命。

DCB的操作方法虽然和普通球囊基本相似，但又明显的不同，必须遵守操作规范。根据2011年德国专家提出的关于DCB的使用共识，在DCB球囊操作过程中不能用生理盐水或其他液体浸泡。使用过程中不能用手触摸药物球囊部位。在使用DCB之前，必须使用普通球囊或切割球囊进行充分预扩张，做好病变准备。术中如果要使用BMS，必须确保避免“地理缺失”（Geographic Miss）。使用DCB治疗支架内再狭窄时，至少需要覆盖预扩张、病变和/或整个支架的面积，超出支架或预扩张区域的2 mm~3 mm。选用DCB，球囊/血管直径比率0.8~1.0，推荐DCB扩张时使用适中的压力（通常为命名压 8 atm），至少扩张30 s以上。预扩张采用普通的半顺应性球囊时, 扩张压力>命名压, 球囊/血管直径比率 0.8~1.0 或<0.5 mm。若预扩张后出现夹层分型为A或B型，TIMI 血流3级，则可采用DCB治疗。若预扩张后出现C型分级以上的夹层或慢血流，则置入支架。

目前欧洲已经批准DCB用于支架内再狭窄、小血管病变以及分叉病变的治疗。而国内目前只批准DCB用于支架内再狭窄的治疗。

支架内再狭窄

普通球囊治疗BMS支架内再狭窄复发率高达40%~60%。采用药物洗脱支架（DES）治疗BMS再狭窄后的复发率为16%~21%。采用DES治疗DES再狭窄后的复发率为20%左右。DES再狭窄的原因除了BMS再狭窄也具有的支架膨胀不全、支架断裂和支架贴壁不良等因素外，还可能和药物分布不均、聚合物开裂等因素有关。再次置入DES的缺点包括：置入带聚合物的支架可能引起慢性炎症和过敏反应，以及药物分布不均，并可能导致冠脉内覆盖多层金属，支架扩张不充分。DCB可以不通过聚合物载药或持续释放药物的方法而使药物直接而均匀地作用于血管壁并且不改变冠脉原有的结构。如果再次发生再狭窄，还可以重复多次采用DEB扩张。

在名为PACCOCATH ISR-I 的FIM（First-in-Man）研究中比较了第一代紫杉醇涂层球囊Paccocath和普通球囊对于BMS再狭窄的治疗作用。研究显示，普通球囊组和DCB组明显的节段内晚期管腔丢失分别为0.74 mm±0.86 mm和0.03 mm±0.48 mm（p =0.002）。随后的PACCOCATH ISR-II 研究进一步发现，长期随访中DCB对于普通球囊的优势得以保持。2012年公布了PACCOCATH ISR研究5年的随访结果。在这项随机双盲多中心临床研究中，随访5.4年发现DCB组中临床事件明显低于普通球囊组，两组主要心血管不良事件（MACE）发生率分别为27.8%和59.3% （p = 0.009），靶病变血运重建率（TLR）分别为38.9%和9.3% ( p = 0.004 )。

PEPCAD II ISR 研究在131例BMS再狭窄患者中比较了DCB (SeQuent Please) 和Taxus支架（Boston Scientific)的作用。研究6个月随访显示，DCB组和Taxus组的节段内晚期管腔丢失分别为0.17 mm±0.42 mm和0.38 mm± 0.61 mm（p = 0.03 ), 界定再狭窄率分别为7%和20%（p = 0.06），DCB获益明显。DCB组12月的靶病变血运重建率（TLR）在 PEPCAD II 和PACCOCATH ISR I 研究中分别仅为6% 和0%，明显低于支架组的15%。PACCOCATH ISR 研究和PEPCAD II 研究的结果使DEB治疗BMS-ISR获得了欧洲心脏病学会血运重建指南中的IIa 类推荐。

在日本进行的一项随机单盲研究中，50例雷帕霉素支架再狭窄受试者随机接受DCB (SeQuent Please) 或普通球囊治疗。研究6个月的节段内晚期管腔丢失分别为0.18 mm±0.45 mm和0.72 mm±0.55 mm ( p = 0.001 )。再狭窄复发率分别为8.7%和62.5%（p = 0.0001 )，TLR分别为4.3% 和41.7%（p = 0.003）。该研究同时显示，对于非局灶性的DES再狭窄，DCB有更好的疗效。

PEPCAD DES研究中110名DES再狭窄患者按照2:1的比例随机分入DCB (SeQuent^TMPlease) 或普通球囊组。其中50% 以上的病变为两次以上再狭窄。两组晚期管腔丢失分别为 0.43 mm±0.61 mm和1.03 mm±0.77 mm ( p<0.001 ), 临床复合终点分别为17%和50% ( p<0.001 )。

在国内由阜外医院牵头17家中心参加的PEPCAD CHINA ISR研究中评价了紫杉醇涂层球囊(SeQuent Please) 和紫杉醇洗脱支架 (TAXUS Liberte, Boston Scientific) 对于DES再狭窄治疗作用。对于220例患者随访9个月时DCB组和支架组的节段内晚期管腔丢失分别为0.46 mm±0.51 mm 和0.55 mm±0.61 mm，达到非劣效假设。认为对于DES再狭窄的治疗，DCB至少不劣于紫杉醇洗脱支架。

分叉病变

分叉病变占冠脉病变的15%~20%，一直是冠脉介入治疗中的重要挑战。在PEPCAD V研究中对于28例左冠分叉病变患者进行了观察。主支和分支血管分别采用DCB（SeQuent Please）球囊进行扩张，随后于主支内置入BMS ，只有当分支血流低于TIMI 3级或残余狭窄≥50%时才于分支内置入BMS。手术成功率100%。研究9个月随访时发现主支和分支的晚期管腔丢失分别为0.38 mm±0.46 mm和0.21 mm±0.48 mm，最小管径（MLD）分别为2.2 mm±0.60 mm 和1.7 mm±0.44 mm。造影发现再狭窄3例，2例发生支架内血栓。主支治疗结果明显优于既往采用BMS的研究数据。而分支的疗效可以被认为类似于DES （DES-like）。从分支的MLD分布曲线上可以发现，即刻和9个月随访曲线几乎重叠，提示晚期管腔丢失几乎可以忽略不计。

曾有专家共识组对于DCB用于分叉病变的治疗策略进行推荐。该建议和PEPCAD V的方案有所区别。例如，无论对于主支和分支都必须先按照 0.8~1.0的球囊血管直径比选择普通球囊进行预扩张。如果造影结果良好主支和分支仅采用DCB治疗。如果预扩张后出现严重夹层或者慢血流，通常置入DES。另一种方法是分支首先采用DCB扩张。然后于主支内置入BMS，并随后用DCB扩张。只有当分支残余狭窄大于75% 或血流减慢时才使用对吻球囊扩张。

小血管病变

小血管病变在PCI 术后的再狭窄率较高。单纯球囊扩张和置入BMS后的再狭窄率分别为34%和25%。DES虽然明显降低了小血管病变PCI 后的再狭窄率，但DES的固有特点使患者长期预后存在一定隐患。理论上DCB在小血管病变治疗中存在一定优势。

在PEPCAD I 研究中，入组标准包括参考血管直径在2.25 mm至2.8 mm之间的小血管病变，病变狭窄大于70%，长度小于22 mm。研究中118 例患者平均血管直径为2.35 mm±0.19 mm，其中82例（70%) 只采用DCB治疗，32例需要额外置入BMS。DCB组的节段内晚期管腔丢失为0.16 mm±0.38 mm。随访至12 个月的MACE发生率为15%，TLR发生率为12%。在额外置入BMS的患者中，DCB和支架置入的长度不匹配是再狭窄的重要原因。研究提示在小血管病变中DCB可以作为DES的替代治疗方法。

目前DCB除了SeQuent Please之外，尚有多种品牌。例如Aachen ELUTAX® (ARE)（Aachen ResonanceGmbH. )也为紫杉醇涂层，但载药浓度为2 μg/mm²，并且没有辅料。Pantera Lux^TM(Biotronik) 是以具有生物相容性的丁酰柠檬酸三正己酯(BTHC)作为辅料的紫杉醇涂层球囊。IN.PACTTM Falcon (Medtronic Invatec)为紫杉醇尿素涂层球囊等。Pantera Lux^TM用于治疗BMS或DES再狭窄的PEPPER研究中6个月晚期管腔丢失为0.07 mm±0.31 mm ，其中BMS再狭窄病例为 0.05 mm±0.28 mm ，DES再狭窄病例为0.19 mm±0.29 mm。研究12个月的MACE发生率为12%。

一般认为不同的DCB之间并不存在所谓的类效应（class effect）。体外和体内研究显示，DCB扩张过程中高度亲脂性的抗增殖药物紫杉醇和血管壁的接触足以产生长久的抗细胞增殖作用。因此，目前上市的DCB的载药主要采用紫杉醇。但也有研究比较了各种采用不同药物释放配方的DCB 证实有效的辅料对于成功完成药物从球囊表面到血管壁的转送是必要的。因此不同载药的配方可能具有不同的治疗作用。瑞典的注册研究在1129名患者中比较了两种不同DCB在de novo病变和再狭窄病变中的作用。近1年的随访发现，SeQuent Please 球囊和Aachen ELUTAX (ARE) 球囊6个月时的再狭窄率分别为3.4%和 12.5% 。总体上各种DCB的研究总样本量以及研究结果都不如SeQuent Please球囊，但缺乏DCB之间直接比较的随机临床研究。