文/张树龙   王文娟   大连医科大学附属第一医院

张树龙 大连医科大学附属第一医院心内科；生理学博士，教授，研究生导师。担任大连医学会起搏与电生理分会候任主任委员，辽宁省医学会起搏与电生理分会常委，中华医学会心脏起搏与心电生理分会青年委员，中国心律学会青年委员，中国心电学会委员，中国心电信息学会常委，中国房颤及室性心律失常工作组成员，在Circulation、PACE、JCE等SCI 杂志发表论文16篇，在国内杂志发表科研论文200余篇，参与著书30余部。作为主要完成人获得辽宁省科技进步奖5项，获得国家科技进步奖1项，获得大连市科技进步奖3项，获得北京市科技进步奖1项。

心房颤动（房颤）是临床上工作中常见的一种心律失常，在人群中发病率约为1% ～ 2% ，并且会随着年龄增加而逐渐升高，有研究预计在未来的50 年内房颤患者将至少增加1 倍。房颤患者的脑卒中发病风险较普通人群高出5倍，脑卒中导致的病死率及致残率要更为严重。因此预防脑卒中是房颤管理的重点。继2010年欧洲心脏病学会(ESC) 率先更新房颤指南(简称2010欧版)后仅几个月，ACCF /AHA /HRS也联合发布了2011房颤指南(简称2011美版)，随后2012年ESC（简称2012欧版）又对2010欧洲版房颤指南进行了更新，今年AHA /ACC /HRS2014房颤指南刚刚发布，针对房颤患者的临床治疗给出了最新的推荐意见，尤其对房颤患者抗凝治疗进行了更详细的说明，推荐不同危险的房颤患者选择不同的抗凝治疗方案。

1. 血栓栓塞风险评估

既往对房颤卒中、血栓栓塞风险评估，指南推荐CHADS₂积分，包括心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病各为1分，卒中2分，该项评分并未包括所有已知的卒中危险因素，例如，年龄作为一个危险因素，有研究表明对于年龄大于75岁的房颤患者，如有明确的卒中风险，那么口服维生素K 拮抗剂（VKA）可以受益，但是从65岁开始房颤患者的卒中风险即开始增加。另一方面，人群研究的性别分析等发现女性在血栓栓塞风险中相对危险度(RR)为1.6[95% 可信区间 (CI) 1.3–1.9]，同时研究也表明在女性受试者中血栓栓塞风险也是增加的。在大多数研究中，曾经患有心肌梗死患者的卒中和血栓栓塞风险是增加的，但不包括没有冠心病，但有类似“心绞痛”病史的患者。 同时外周动脉疾病及复合型主动脉斑块是血栓栓塞独立的危险因素。所以2010欧版房颤指南中在CHADS₂积分的基础上提出了新的评分系统：CHA₂DS₂-VASc积分（表1），将年龄≥75岁由1分增加到了2分，同时将年龄65~74岁、血管疾病（心肌梗死、复合型主动脉斑块及外周动脉疾病等）、性别（女性）三个危险因素也列入其中，各计1分，评分最高由6分升到了9分。

相对于美版房颤指南，2010欧版指南不再强调使用低危、中危、高危来对房颤血栓栓塞风险进行分层，而分为主要危险因素及非主要危险因素。主要危险因素包括卒中史或一过性脑缺血发作（TIA）、年龄≥75岁，对于患有瓣膜疾病的房颤患者，其中二尖瓣狭窄、人工瓣膜也算为主要危险因素，每项2分；非主要危险因素包括心力衰竭或中度至中度左室功能不全（射血分数≤40%）、高血压、糖尿病、年龄65~74岁、血管疾病（心肌梗死、主动脉复合斑块、颈动脉疾病、外周动脉疾病）及女性，每项1分。

2010欧版指南并据此选择合适的抗凝治疗策略，对于CHA₂DS₂-VASc评分0分的患者，可口服阿司匹林（75 ～ 325 mg /d ）或不进行抗凝治疗；对于CHA₂DS₂-VASc评分为1分的患者，可口服抗凝药（OAC）或阿司匹林（75 ～ 325 mg /d ），但推荐口服抗凝药物；对于CHA₂DS₂-VASc评分≥2分，需服用OAC治疗（例如应用华法林，剂量调整使INR 维持在2.0 ～3.0）。从2010欧版指南中我们可以看出，对于房颤患者，除存在禁忌症及房颤卒中低风险组患者，指南认为均应进行预防血栓栓塞的抗血栓治疗。而2012欧版指南中对年龄＜65岁的孤立性女性房颤患者，即CHA₂DS₂-VASc的评分为１分，但其发生卒中的风险非常小，故不推荐抗凝治疗。

2. 抗凝出血风险评估

在选择抗凝治疗时，需要同时兼顾出血风险，2010欧版指南首次提出了HAS-BLED 评分（表2）( 高血压、肾/肝功能异常、脑卒中、出血史或易出血状态、INR 不稳定、年龄＞65 岁、吸毒或酗酒) 作为评估出血风险的更准确的方法，以便临床医师在抗凝的同时更好地掌握出血风险。对于HAS-BLED 评分较高的患者，如HAS-BLED 评分≥3 分的患者，仅提示出血风险较高，不能作为停止抗凝治疗的依据。只需要在抗凝治疗时( 不论使用华法林还是阿司匹林) ，密切随访观察。

所以，对于房颤患者抗凝治疗前，综合CHA₂DS₂-VASc与HAS-BLED评分对血栓形成及出血风险进行系统评估后，再制定适当的抗凝治疗措施。

3. INR目标值

2010欧版指南指出为了非瓣膜型房颤患者口服VKA抗凝治疗，为平衡血栓栓塞风险与出血风险，将INR控制在2.0~3.0是合理的，而老年人可将INR控制在1.8~2.5之间。曾有研究发现当INR在1.5~2.0之间时卒中风险会增加2倍，所以INR＜2.0一般是不推荐的。2012年欧版指南同样要求口服VKA抗凝治疗需将INR控制在2.0~3.0之间，而且进一步指出INR在2.0~3.0之间需占抗凝治疗期间的至少70%。

4. 抗凝药物选择

4.1传统抗凝药物及抗血小板聚集药物在房颤抗凝中的应用

从1989年至1992年期间的5个评估非瓣膜性房颤患者应用VKA用于血栓栓塞一级预防的大型随机试验，及随后的第6个大型随机试验（针对从非致残性卒中或TIA幸存下来的患者二级预防的研究），到Meta分析等多项研究均提示对没有禁忌症的房颤患者，当卒中危险因素≥1时，均应予VKA治疗。可见VKA在房颤患者抗凝治疗中的地位是不可忽视的。

近些年对阿司匹林预防房颤卒中的研究有很多，曾有多项研究示阿司匹林在房颤卒中预防中有一定的作用，而日本一项房颤卒中试验却提示，55例特发性房颤患者随机分为2组，一组予阿司匹林150 mg/d~200 mg/d，一组为对照组（无抗血小板或抗凝药物），显示试验初级结果阿司匹林（每年3.1%）组比对照组（每年2.4%）更差，而阿司匹林引起的非显著增加的严重出血为1.6%，对照组为0.4%。可见阿司匹林在房颤卒中预防中的作用还是有争议的。

而针对华法林与阿司匹林在房颤卒中预防中的作用，BAFTA研究显示华法林在预防房颤患者致命或致残性卒中（缺血性或出血性），颅内出血或临床显著动脉栓塞方面优于阿司匹林，而两者引起的出血风险无显著差异。而WASPO研究显示与华法林（6%，P=0.002）相比阿司匹林（33%）会引起更显著的副作用，包括严重的出血。而与阿司匹林相比华法林（每年0.2%）引起的颅内出血的风险会高2倍。

综合以上因素，2010欧版指南推荐对CHA₂DS₂-VASc评分0分的患者，可口服阿司匹林（75 ～ 325 mg /d ）或不进行抗凝治疗，CHA₂DS₂-VASc评分为1分的患者，可服用口服抗凝药（OAC）或阿司匹林（75 mg /d  ～ 325 mg /d ），但推荐口服抗凝药物。而随后发布的2011美版指南提到，ACTIVE-W试验对口服氯吡格雷和阿司匹林与口服华法林预防房颤患者血管性事件进行随访，最终发现口服华法林预防房颤患者血管性事件较联合口服氯吡格雷及阿司匹林效果好，而两种方案出血风险相似。ACTIVE-A试验对比联合口服氯吡格雷和阿司匹林及联合口服阿司匹林和安慰剂的两组不适合口服华法林的房颤患者进行平均3.6年的随访，发现对于那些不适合口服华法林的房颤患者，联合口服氯吡格雷及阿司匹林明显减少主要血管事件，特别是卒中，但同时增加主要出血风险。也有研究建议对于合并房颤、机械瓣膜或药物支架的冠脉疾病中的2种或以上的患者可联合口服氯吡格雷、阿司匹林及华法林治疗，但是该方案会增加出血风险，且目前缺乏大型随机试验研究。综上，2011美版指南新增一条，对于因患者偏好或医生对患者安全维持抗凝能力的评估而认为不适合口服华法林的房颤患者可以考虑联合口服氯吡格雷和阿司匹林减少房颤患者主要血管事件，包括卒中。推荐级别为IIb，证据等级为B。

4.2新型口服抗凝剂（Novel oral anticoagulants，NOACs）

房颤预防血栓的新型抗凝剂分为2大类：口服直接凝血酶抑制剂（如达比加群）和口服直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班，阿哌沙班等）。与VKAs相比，VKAs阻断多个维生素K依赖性凝血因子（凝血因子II，VII，IX和X）的活性，而NOACs只是阻止凝血过程中的一个单一步骤的活性。

4.2.1达比加群

达比加群的Ⅱ期临床试验PETRO 研究发现，达比加群300mg bid联合阿司匹林组（4/64）严重出血事件发生率显著高于达比加群300mg bid组（0/105,P＜0.02）；总的出血事件达比加群300mg组（23%，P=0.0002）、达比加群150mg组（18%，P=0.01）比50mg组（7%）显著增加；仅达比加群50mg组（2%）发生血栓栓塞事件。达比加群Ⅲ期临床试验RE-LY研究发现，达比加群150 mg bid与口服华法林相比不增加大出血的风险， 并可显著降低房颤患者卒中和血栓栓塞的风险；达比加群110 mg bid组与口服华法林组房颤卒中和血栓栓塞发生率相似，但可降低严重出血的风险。RE-LY 试验同时也发现达比加群110 mg bid预防阵发性房颤患者的血栓栓塞的效果优于华法林；对既往存在卒中或TIA的房颤患者，达比加群110 mg组、150 mg组及华法林组在此发生卒中或系统性血栓栓塞的年发生率无统计学差异，而达比加群110 mg组严重出血发生率显著低于华法林组，达比加群150 mg组与华法林无统计学差异；在房颤复律研究中发现，达比加群110 mg组及150 mg组与华法林组相比，卒中和严重出血的发生率无统计学差异。

综上，2011美版指南建议，对于有卒中或系统性栓塞危险因素且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15 mL /min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能）的房颤患者，指南建议达比加群可以作为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞，推荐级别为I，证据级别为B。该指南也指出对于INR控制佳的口服华法林的房颤患者，如果换用达比加群进行抗凝治疗，患者的受益是有限的。

4.2.2利伐沙班

ROCK－ET AF 研究是对比利伐沙班（20 mg qd）与华法林（调整剂量使INR 值控制在2．0～3．0）对非瓣膜性房颤患者卒中及全身性栓塞预防的效果的一项前瞻性、多中心、随机、双盲的III期临床试验，结果发现利伐沙班在房颤卒中和全身性栓塞事件的预防效果并不比华法林差，而且利伐沙班组较华法林组更少发生颅内出血，然而两者的严重出血风险没有显著差异，均提示利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性显著优于华法林，其出血风险与华法林相当，而且，发生缺血性卒中的风险比华法林降低。随后的ROCK－ET AF亚组分析显示，有卒中或TIA病史的房颤患者对于应用利伐沙班无影响。综上，2011年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准利伐沙班用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险。

4.2.3阿哌沙班

AVERROES研究比较阿哌沙班（5 mg bid）和阿司匹林（81 mg qd~324 mg qd）对于存在卒中高危因素或不适合VKAs治疗的房颤患者卒中和全身性栓塞的预防效果，结果显示，对于不能口服华法林抗凝治疗且存在卒中高危因素的房颤患者，与阿司匹林相比，阿哌沙班更为有效的降低其卒中和全身性栓塞的风险。ARISTOTLE研究比较阿哌沙班（5 mg bid或年龄＞80岁、体重＜60 kg或血清肌酐＞133μmol /L，则予2.5 mg bid）与华法林（调整剂量使INR为2.0~3.0）对非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防效果，结果显示，与华法林相比，阿哌沙班预防其卒中和全身性栓塞的效果更胜一筹，且阿哌沙班组出血风险、出血性脑卒中、全因死亡率均显著降低。综上，2012年12月28日FDA批准了阿哌沙班用于降低非瓣膜性房颤患者的中风和全身性栓塞的风险。

5. 特殊情况下抗凝治疗方案

2011美版指南指出房颤抗凝治疗的原则与其类型无关，无论阵发性、持续性或永久性房颤均相同。且欧版与美版指南均指出房扑抗凝治疗同房颤。而且，对于一些特殊情况的房颤患者，2010欧版指南提出了具体的策略：

5.1 围手术期抗凝治疗

2010欧版指南推荐介入或外科手术前应该暂停VKAs（华法林），因为华法林的半衰期为36~42小时，故术前应停药5天。许多外科医生要求术前INR＜1.5，若停药后INR仍＞1.5，可以口服维生素K（1~2 mg）来调整INR。手术后当晚或次日晨恢复华法林原剂量口服。对于特殊的房颤患者，如机械瓣膜或血栓形成风险较高的患者，术前停用华法林，同时予低分子肝素或普通肝素进行桥接。 

5.2 房颤患者合并稳定的血管性疾病

房颤患者如果合并稳定的冠心病、颈动脉病变、周围动脉疾病，既往的抗凝治疗方案是VKAs+抗血小板药物（多为阿司匹林），而2010欧版指南认为口服VKAs抗凝治疗，如加用阿司匹林，不仅不能减少卒中或血管事件（例如心肌梗死）的发生，反而增加出血风险。

5.3 房颤患者合并急性冠脉综合征和/或经皮冠脉介入（PCI）治疗

2010欧版指南推荐房颤患者如发生急性冠脉综合征和/或PCI术后合并房颤的患者抗凝策略是在传统二联抗凝（裸支架，氯吡格雷+阿司匹林抗凝治疗4周；药物支架，氯吡格雷+阿司匹林抗凝治疗6～12个月）的基础上加用维生素K拮抗剂，三联抗凝在短期内（4周）出血风险并不会增加。ESC 血栓工作组专家共识建议此类患者应避免使用药物支架，而是在氯吡格雷+阿司匹林+维生素K拮抗剂三联短期抗凝后，采用维生素K拮抗剂+氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75 mg/d～100 mg/d进行长期的抗凝治疗。若患者血管疾病稳定（过去的一年内无急性出血事件、无PCI、未置入支架），可考虑单用维生素K拮抗剂抗凝。

5.4 择期经皮冠脉介入治疗的患者合并房颤

对于置入裸支架且冠心病病情稳定的房颤患者，可以VKAs+氯吡格雷（75 mg qd）或阿司匹林（75 mg qd～100 mg qd ）抗凝治疗1年。置入药物支架的房颤患者，根据药物涂层不同抗凝方案不同，对于置入西罗莫司、依维莫斯、他克莫司等药物涂层支架的氯吡格雷+阿司匹林+VKAs抗凝治疗≥3个月，置入紫杉醇涂层支架患者氯吡格雷+阿司匹林+VKAs抗凝治疗≥6个月，之后VKAs+氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75 mg/d~100 mg/d长期抗凝。

5.5 房颤患者合并急性非ST段抬高型心肌梗死

房颤患者发生急性非ST段抬高型心肌梗死时，急性期应氯吡格雷+阿司匹林+普通肝素或低分子肝素或比伐卢定或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗凝，而PCI术为首选治疗。对于此类患者中长期抗凝治疗方案是在初始阶段可选择VKAs+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治疗3~6个月，如果出血风险极小可延长三联抗凝时间。对于发生心血管血栓风险很高的患者，可选择VKAs+氯吡格雷（75 mg qd）或阿司匹林（75 mg/d～100 mg qd ）抗凝治疗12个月。

5.6 急性ST段抬高型心肌梗死+经皮冠脉介入治疗+房颤

房颤患者合并急性ST段抬高型心肌梗死，急性期时刻选择氯吡格雷+阿司匹林+肝素治疗，对于发生血栓风险很高的患者，可考虑加用比伐卢定或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗凝（如果INR＞2，则不加）。PCI术中应尽量取出血栓。PCI术后，VKAs+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治疗3~6个月，若出血风险极小可延长三联抗凝时间。对于卒中风险很高的患者，可考虑VKAs+氯吡格雷（75 mg qd）或阿司匹林（75~100 mg qd）抗凝治疗12个月。

5.7 房颤患者合并急性脑卒中

房颤患者发生脑卒中或一过性脑缺血急性期伴未控制的高血压，应行头CT或MRI检查排除颅内出血。若有出血，抗凝治疗为禁忌；若无出血，2周后即可抗凝治疗。若房颤患者发生一过性脑缺血，排除颅内梗死或出血后应尽早抗凝治疗。

5.8 房颤患者合并无症状性脑卒中

对于既往发生过脑栓塞或头CT（或MRI或多普勒）检查发现证实为无症状脑卒中的房颤患者，指南建议尽早抗凝治疗。

6. 我国房颤抗凝治疗的现状

目前，我国房颤患者的人数已超过1000万人，并且随着人口老龄化的加速,房颤患者数还将急剧增大。马长生等对北京地区非瓣膜性房颤脑卒中研究， 缺血性脑卒中发生率为5.3%/年，与欧美相近。而目前华法林抗凝治疗仍然是预防房颤患者发生缺血性脑卒中有效、不可取代的药物。但是，胡大一等研究我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%，使用阿司匹林为38%，二者均未用占60%。而在用华法林治疗的患者中，多数未系统监测INR，或INR 保持在无效的低水平（1.3～1.5）。因此，我国房颤抗凝治疗的现状并不是很乐观。

首先，由于考虑口服华法林存在出血风险，所以，不仅仅是我国华法林应用率偏低，即使是在美国、英国、加拿大等发达国家，华法林应用率也不到40%。许多医生由于对抗凝引起的出血并发症有顾虑，所以不用华法林抗凝治疗，而以小剂量阿司匹林代替，但是，这不能有效减少血栓栓塞并发症。所以，我们应该提高医生与患者对房颤发生卒中的风险的认识，并且使其更深的了解房颤抗凝治疗的必要性。其次，由于目前国内尚无适合国人INR范围，所以一些医生使用华法林存在顾虑。正是鉴于此项问题，国内也开展了相关研究，国家“十五”攻关期间，阜外心血管病医院牵头进行了“非瓣膜房颤患者预防血栓栓塞的研究”，华法林抗凝治疗（INR在1.6～2.5）是安全有效的，其抗凝效果明显优于阿司匹林200mg/d，华法林低抗凝强度（INR在1.6~2.0）和标准抗凝强度（INR在2.1～2.5）比较，血栓栓塞事件的发生率两组之间未发现统计学差异，但此项研究病例数仍需扩大；胡大一教授等针对房颤抗凝研究显示，中国人非瓣膜房颤患者INR 2. 0～ 3. 0 安全有效。目前尚无证据显示我国患者需要采取较欧美国家INR目标值低的水平，故目前国内仍将INR控制在2.0～3.0之间。

因应用华法林抗凝治疗出血并发症发生率较高，且需要监测INR等原因，患者依从性不高。针对上述原因，近几年新的抗凝药物一直在研制中。RELY研究显示达比加群酯高剂量组（150 mg，bid）大出血发生率与华法林类似，但卒中或体循环栓塞发生率较低，而达比加群酯低剂量组（110 mg，bid）的卒中或体循环栓塞发生率与华法林类似，但大出血发生率较低。AVERROES 研究表明，对于不适于华法林治疗的患者， 应用阿哌沙班能够较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险等。

目前，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供更为广泛的选择。但是，目前为止，新型口服抗凝剂的临床研究对象主要来自于非瓣膜性房颤患者，而我国( 特别是经济不发达地区) 仍然存在为数众多的瓣膜性房颤患者，所以新型抗凝药物是否同样适用于此类患者仍需进一步研究，目前对于这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。特别是我国人群对这些新型抗凝药物的安全性、成本效益比等也需要慎重考虑。因此，目前，华法林仍居我国临床抗凝治疗不可替代的地位。（参考文献略）