文 / 来晏 刘学波 同济大学附属东方医院

刘学波   同济大学附属东方医院；心内科主任，硕士研究生导师；申请多项有关自主研制的药物支架专利，其中 1 项为第二排名。独立担任和协助申请的重大课题包括：上海市科委“药物洗脱支架致动脉瘤样扩张和血栓形成微环境的机制研究”、国家 863“药物涂层支架在冠心病应用的研制与应用”及卫生部重点学科“危重冠心病优化治疗策略研究”等。中国生物医学工程学会介入医学工程分会第一届、第二届委员会委员。

随着分子生物学与细胞生物技术的飞速发展，对于活体分子事件的研究日益成为了许多学科的迫切要求。1999 年，美国哈佛大学 Weissleder 教授最早提出分子影像学的概念——即应用影像学方法，在细胞和分子水平上对活体状态下的生物过程进行定性和定量的研究。分子影像学是一项通过无创性的成像手段，在细胞和分子的水平检测活体分子过程的主要事件中，了解体内特异性基因或蛋白质表达部位、水平、分布和持续时间的新兴交叉学科。其主要的三个组成部分为分子影像探针、生物信号放大系统和高分辨力的成像技术。

动脉粥样硬化是当今严重危害人类健康的疾病，是引起心脑血管疾病死亡的主要原因之一。血管造影技术虽然能够判断血管的狭窄程度，但是对于斑块的稳定性只能进行基于斑块形态的估测。分子影像学技术既能鉴别斑块内的成分，又能够评价斑块的稳定性，可预测患者发生心血管事件的风险，进一步可以指导临床治疗以及对治疗的效果进行评价。

易损斑块是指具有破裂倾向、易于发生血栓形成和 /或进展迅速的危险斑块。其主要的病理特征包括：（1）有一个较大的脂质核心，且多为偏心；（2）纤维帽薄，内有大量炎症细胞浸润，平滑肌成分少；（3）有薄弱的肩部；（4）斑块底部有较多的新生血管。这样的斑块易于在各种内外因素作用下破裂。易损斑块的这些组织学特点，使得使用分子影像学对易损斑块的识别成为可能。目前用于心血管系统的分子影像学成像技术主要包括核医学成像 [ 包括正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层成像（single photom emission CT，SPECT）]、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、 超 声 成 像（ultrasound,US）、近红外荧光分子成像（intravascular near-infrared fluorescence molecular imaging, NIRF）等。目前使用较多的为PET 和MRI成像。

一、 核医学成像技术

SPECT是使用发射γ射线的放射性示踪剂用于信号的探测和成像，而 PET 则使用发射正电子的放射性示踪剂，其分辨率约 5 mm，明显优于 SPECT（分辨率约15 mm），更适合观察动脉粥样硬化斑块。可用于评价巨噬细胞募集、泡沫细胞产生、基质金属蛋白酶（MMP）产物、巨噬细胞凋亡和巨噬细胞代谢等。但由于多数动脉粥样硬化斑块较小而且解剖上与其他结构紧邻，故对核素显影系统的要求较高，对冠脉成像更是如此。目前所开展的大多数核素显影研究是针对颈动脉、主动脉和髂 - 股动脉处较大的粥样斑块所进行的。

易损病变的一个特点是低密度脂蛋白含量高，氧化程度高，因此氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL）已被成功的进行放射性标记。Tsimikas等研究结果表明使用该示踪剂可用于探测动脉粥样斑块，未来可能用于评价斑块的进展及消退情况。

MMP 酶过度分泌是易损斑块发生破裂的原因之一，免疫组化显示，MMP 主要分布在动脉粥样斑块中的巨噬细胞附近。放射标记的 MMP 抑制物可与 MMP 的活性锌离子结合，对于小鼠的颈动脉斑块的研究发现，注射放射标记的 MMP 抑制物后，颈动脉斑块处示踪剂的吸收明显高于对侧正常颈动脉组织。

18-fluorodeoxyglucose(18-FDG)是一种PET示踪剂，被有代谢活性的细胞摄取（包括斑块内的巨噬细胞），经过磷酸化后可在细胞内存留，可作为巨噬细胞活性的评估方法。Ogawa 等发现住动脉粥样硬化斑块内 18-FDG 的摄取量是正常主动脉摄取量的 3~5 倍。Rudd 等用 FDG对有颈动脉粥样硬化病变症状的患者做PET 检查，结果显示和稳定性斑块相比，不稳定、高危斑块的FDG聚集明显增加。这些结果表明FDG可用于评价斑块的易损性，因为激活的巨噬细胞数量的增加和斑块的不稳定有相关性。由于 PET 的空间分辨率低，不能对检测的分子水平的异常信号进行准确的解剖定位，而PET/CT可克服这一不足，将功能成像与解剖定位相结合，存在了优越性和潜在的应用价值（图1）。

二、 MRI

特异性高、靶向性强的探针是 MRI 动脉粥样硬化分子成像的关键。在动脉粥样斑块的形成过程中，MR 靶向成像的检测点很多，如巨噬细胞受体、MMP、髓过氧化物酶（MPO）、整合素（αvβ3）、单核细胞及血小板等。最常用的方法是通过纳米级 MRI 对比剂如超顺磁氧化铁离子（SPIO）及以钆为基础脂质为包被材料的纳米离子（Gd）的表面修饰，使其与靶目标的特异性配体或抗体等结合，从而使靶目标成像。

含钆重组的高密度脂蛋白（rHDL-Gd）颗粒可达纳米级，可被生物代谢和降解，不会引发免疫反应，该对比剂的MR斑块成像对于薄纤维帽斑块的识别及其易损性评价有较大优势。利用了易于进出动脉粥样硬化斑块的生理优点，在 MRI 上出现对比剂增强。rHDL-Gd 在 Apo-E 基因敲除小鼠体内试验结果表明静脉注入造影剂24小时后动脉粥样硬化斑块处明显强化。Winter等用顺磁性纳米颗粒螯合物（Gd-DTPA-BOA）为探针，用 1.5T MR 检测了实验图AS斑块中整合素avβ3的表达，并认为这种分子成像技术有望界定动脉粥样硬化病变准确的分子生物学特征。Von等用铁纳米颗粒（MPIO）链接单链抗体为探针，靶向活性糖蛋白IIb/IIIa，MRI影像成功显示了小鼠颈动脉及粥样斑块形成。这些新型探针技术成为了MR分子成像的关键，进一步丰富了动脉粥样病变MR分子影像学研究的内容和广阔的应用前景。

三、 近红外荧光分子成像

血管腔内影像学在近年来得到了飞速发展，血管内超声（IVUS）以及光学相干断层成像（OCT）可以显示血管的细微结构，其中 OCT 的分辨率可达到15μm~20μm，可以对于钙化、脂质、巨噬细胞等结构进行分析，预测斑块的稳定性。而近红外荧光成像系统则使用光谱来检测斑块的化学成分，能够穿过血液获取来自组织表面邻近几毫米深度的结构信号，能够进行导管检测而不必进行血液冲洗。免疫组织学已经证实，在动脉粥样斑块部位以及斑块破裂部位有多种组织蛋白酶的表达增加。经静脉注射蛋白酶激活探针 Prosense/VM110 后，利用这种近红外荧光成像导管进行检测，可以实现兔子主动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞组织蛋白酶B、S 和 L 活性的活体成像。光学成像技术的不足在于其穿透能力有限，而目前其穿透升读可达 7 mm~14 mm，有望应用于人体研究。经导管的光学成像技术时目前最有望应用于临床的光学成像技术。

四、 超声

超声是心血管系统成像的主要工具之一。超声的靶向对比剂，尤其是微泡对比剂的开发使得超声也成为了分子影像中的一员。如利用靶向血管生成的微泡对比剂能够评价动脉粥样硬化中的新生血管。目前超声分子探针可靶向于组织因子，细胞间粘附分子及 P 选择素等。然而目前的超声靶向探针的不足在于其分子量相对较大，妨碍其有效的穿透组织，限制了其在临床中的应用。分子影像学是新出现的多学科交叉的新领域，目前的许多研究均处于临床前的研究探索阶段，但所获得的研究成果显示了它能够无创性获得疾病进展过程的动态信息能力，将为临床医生详尽地展示动脉粥样硬化复杂的病理过程，为进一步实现早期干预、个体化治疗以及疗效评估方面提供宝贵的信息。

来源于：《医心评论》2014年03期