文/李 浪   广西心血管病研究所   广西医科大学第一附属医院

李浪 广西医科大学第一附属医院副院长，心内科主任；医学博士、教授、主任医师，博士研究生导师。现任中华医学会心血管病分会青年委员会副主任委员，中华医学会心血管病分会介入心脏病学组成员，中国医师协会心血管内科医师分会全国委员，广西医学会心血管病分会副主任委员，卫生部广西冠心病介入诊疗技术培训基地主任和广西心血管疾病介入诊疗技术质控中心主任。担任《中华心血管病杂志》《中华医学杂志（英文版）》《美国JACC 心血管介入杂志（中文版）》《中国循环杂志》等期刊编委。在 SCI 及中华系列杂志发表论文 50 多篇。

目前高血压患者中约10%~15%属于顽固性高血压，这类患者即使使用三种或三种以上大剂量降压药物（包含利尿剂），仍难以将血压有效控制，如何有效控制顽固性高血压患者的血压，是高血压治疗中的一大难题。欧洲高血压协会和欧洲心血管协会在2013年制定的高血压管理指南中指出，对于通过改善生活方式以及多种降压药物最佳化配伍仍未能控制的顽固性高血压可考虑肾去交感神经治疗（RDN）。RDN治疗顽固性高血压的前景被普遍看好，但是近期发表的SYMPLICITY HTN-3试验结果显示，RDN治疗组与对照组（假手术组）在诊所血压及动态血压下降幅度上无明显差异。这使得RDN治疗顽固性高血压的有效性饱受质疑，但是SYMPLICITY HTN-3试验的结果是否真实地反映了RDN治疗顽固性高血压的有效性?是否可据此否定RDN治疗？答案显然是否定的。下面我们将回顾SYMPLICITY HTN系列试验来寻找问题的真相。

SYMPLICITY HTN试验是一项评价RDN治疗高血压有效性及安全性的临床试验。SYMPLICITY HTN-1是最早开始的SYMPLICITY系列试验，该试验对150例高血压患者实施了RDN治疗，受试者1、3、6、12、24、30、36个月诊所血压分别下降19/9 mmHg、21/10 mmHg、22/10 mmHg、27/14 mmHg、29/14 mmHg、32/15 mmHg、32/14 mmHg，小部分患者动态血压监测显示收缩压下降了11 mmHg左右，术后不良事件发生率低，安全性好。但该试验缺少基线血压情况，且未设置对照组。SYMPLICITY HTN-2为了弥补这一缺陷，设置了血压基线，并采用随机对照方法，共有106例顽固性高血压患者参与该试验，52例患者接受RDN治疗，54例患者单用高血压药物治疗（对照组），6个月后对照组中37例患者亦接受RDN治疗（交叉组）。RDN治疗组6、12、24、36个月血压分别下降32 / 12 mmHg、28 / 10 mmHg、29 / 10 mmHg、33 / 14 mmHg，交叉组6、12、24、30个月血压分别下降24 / 8 mmHg、24 / 10 mmHg、32/ 12 mmHg、33 / 13 mmHg，20例接受动态血压监测患者的血压下降11 / 7 mmHg。术后不良事件发生率低，安全性好。SYMPLICITY HTN-3是一项多中心、单盲、随机，且设有假手术对照的临床试验，共有535例患者纳入该项试验，364例患者进行RDN治疗，而171例患者进入假手术组（只进行肾动脉造影，药物治疗高血压），以6个月后诊所收缩压下降幅度为主要疗效终点（以5 mmHg为优效性差别），动态收缩压下降幅度为次要疗效终点（以2 mmHg为优效性差别）。6个月后RDN治疗组350例患者完成随访，假手术组169例患者完成随访，RDN治疗组诊所收缩压下降14.13 mmHg，假手术组下降11.74 mmHg，RDN治疗组诊所收缩压下降幅度仅比假手术组高2.39 mmHg，未达到主要疗效终点；RDN治疗组动态收缩压下降6.75 mmHg，假手术组下降4.79 mmHg，RDN治疗组动态收缩压下降幅度仅比假手术组高1.96 mmHg，未达到次要疗效终点。但亚组分析显示：非-非洲裔美国人群（97.5%为白种人）6个月后RDN治疗组诊所收缩压下降幅度比假手术组高6.63 mmHg，达到主要治疗终点，而非洲裔美国人群RDN治疗组诊所收缩压相较于假手术组无下降趋势。在安全性方面，RDN治疗组6个月后不良事件发生率为1.4%，假手术组0.6%，两者无明显差异。

SYMPLICITY HTN-3试验的结果再次证明RDN是一项安全的治疗技术，这与SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2试验结果是一致的。任何一项临床诊疗技术安全性是首要的，在安全性得到保证的前提下才能进一步考虑有效性，SYMPLICITY HTN-3再一次证明了RDN治疗的安全性，为其进入临床应用提供了有力的基础。

SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2已经证明了RDN降压及减少靶器官损害的有效性，与SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2比较，SYMPLICITY HTN-3中RDN治疗组6个月后诊所收缩压及动态收缩压下降幅度明显减少，这可能是导致RDN治疗组与假手术组降压效果无明显差异的原因之一。RDN有效性是影响术后血压下降的最主要因素，其与术者技术娴熟度、消融方式（是否环肾动脉）、消融靶点等多个因素密切相关。SYMPLICITY HTN-3纳入患者病例多，参与的临床中心多，美国有88个从未实施过RDN治疗的临床中心进入该项试验，手术者经验及技术远不及SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2，且SYMPLICITY HTN-3使用的消融导管与SYMPLICITY HTN-1亦不同，以上因素可能导致SYMPLICITY HTN-3中RDN有效性明显低于SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2。SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2中通过测定尿去甲肾上腺素、肾素活性以及肌肉交感神经活动证实了RDN的有效性，而SYMPLICITY HTN-3中并无相关指标证实RDN的有效性。因此，RDN的有效性下降导致SYMPLICITY HTN-3中血压下降幅度减少，出现阴性结果。

SYMPLICITY HTN-3中假手术组血压明显下降，而在SYMPLICITY HTN-2中对照组并没有出现明显的血压下降，这是个值得思考的现象。SYMPLICITY HTN-3中假手术组血压明显下降可能与以下因素有关：（1）“向均数回归”效应（在出现一次极端的血压值之后，第二次血压测量有向均数回归的趋势)；（2）霍桑效应（患者在得知自己是观测对象时，服药依从性增加）；（3）安慰剂效应；（4）患者入选时血压并未稳定，SYMPLICITYHTN-3允许患者在入选前2周调整降压药物，而药物降压的峰效应往往从12周时开始出现。假手术组的血压明显下降可能导致RDN的降压效应难于显现，而出现SYMPLICITY HTN-3中的阴性结果。

尽管SYMPLICITY HTN-3总体人群RDN治疗组与假手术组降压效果无明显差异，但是亚组分析显示，在非-非洲裔美国人群中RDN治疗组降压效果明显优于假手术组。最近的Global SYMPLICITY Registry试验结果显示，非-非洲裔美国人群中RDN治疗组6个月后诊所收缩压下降17.3 mmHg，这与SYMPLICITY HTN-3试验的结果极其相似，SYMPLICITY HTN-3证实了RDN治疗非-非洲裔美国顽固性高血压患者的有效性。非洲裔美国人群中RDN治疗高血压效果不明显可能与这类高血压人群交感神经的过度激活并非主要机制有关。

总而言之，不能单凭SYMPLICITY HTN-3一项试验的阴性结果就全盘否定多个临床试验已经证实的RDN治疗高血压的有效性，SYMPLICITY HTN-3试验的结果更不可能是RDN治疗顽固性高血压临床研究的终点。SYMPLICITY HTN-3试验再次证明RDN治疗高血压的安全性，同时给我们以启迪——何种高血压患者存在交感神经过度激活？如何鉴别这一类高血压患者，从而使他们能从RDN治疗中最大获益。当然，RDN治疗高血压的临床研究仍有许多亟待解决的问题，比如动态血压下降幅度明显小于诊所血压下降幅度(动态血压能更好的放映高血压对于心脑肾等靶器官的作用，且无明显的“白大褂效应”)，如何解释这两者之间的差异？如何消除不同临床中心RDN治疗上的技术差异？此外，RDN治疗不应仅局限于顽固性高血压的治疗，交感神经激活所致的轻、中度高血压以及其他交感神经活性增高的疾病，比如慢性心功能不全、慢性肾脏疾病、心律失常、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等都有着广阔的应用前景。

来源于：2014年03期