文/ 袁祖贻 西安交通大学医学院第一附属医院

 袁祖贻  主任医师，教授，医学博士，日本京都大学博士后，博士研究生导师；现任西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心内科主任、西安交通大学医学院内科学系副主任。兼任中华医学会心血管病学会全国青年委员，中华医学会陕西省心血管病学会副主任委员，中国康复医学会陕西省心血管病学会副主任委员；入选首批教育部“新世纪人才”、西安交通大学“腾飞人才”特聘教授，“国家杰出青年”基金获得者。担任Cardiovascular Research American Journal of Physiology，Heart，J Am Coll Cardiol，International Journal of Cardiology，American Journal of Cardiology，American Heart Journal，Molecular Biology Reports等8种国际核心刊物审稿人；《中国心血管病杂志》《中国介入心脏病学杂志》《临床心血管病杂志》《中国动脉粥样硬化杂志》《中国高血压杂志》《世界最新医学文摘•心脏病学》等8种国内核心杂志编委；《中国分子心脏病学杂志》副主编。在国际、国内核心刊物发表论文100余篇，其中被SCI收录40余篇，主编、参编专著8部，主持完成国家自然科学基金项目多项。

 摘要：随着工业发展和城市化进程的加快，大气污染日益严重，已经成为威胁人类健康的危险因素之一。越来越多的研究表明，大气污染物与人群心血管系统疾病的发病率和死亡率密切相关，尤其对冠心病的发生、发展起到了促进和加重的作用。大气污染物可通过包括诱发血管内皮损伤、加重体内炎症反应以及影响凝血系统功能在内的多种机制对心血管系统产生影响，促进冠心病的发生。

 大气污染物的来源及危害

 大气污染物的来源，主要有以下几个：（1）工业生产是大气污染的重要来源，主要有烟尘、硫氧化物、氮氧化物、有机化合物、卤化物、碳化合物等。（2）民用生活炉灶和采暖锅炉需要消耗大量煤炭，在燃烧过程中可以释放大量的灰尘、二氧化硫（Sulfur dioxide,SO₂）、一氧化氮（Nitrogen oxides, NO）等有害物质。（3）交通运输工具产生的大量废气也是重要的污染源，特别是城市中汽车尾气排放的一氧化碳（Carbon monoxide,CO）、SO₂、氮氧化物和碳氢化合物等物质，量大而集中，成为大城市空气的主要污染源之一。（4）森林火灾产生的烟雾。

 对人体危害比较大的几种大气污染物包括：悬浮颗粒物、硫氧化物、氮氧化物、碳氧化合物、碳氢化合物等。悬浮颗粒物是指悬浮在大气中固体、液体颗粒物的总称。空气动力学当量直径在10 μm 以下的颗粒，通常也称为可吸入颗粒物，又称PM₁₀，对人体健康影响较大。悬浮颗粒物能够随呼吸进入肺，一般而言，大颗粒由于惯性较大，主要沉积在鼻粘膜和上呼吸道部位，而较小的颗粒可以随着气流到达呼吸道末端并在扩散作用下沉积下来，引发肺及其它器官的损伤。另外，颗粒物上容易附着多种有害物质，可致癌或诱发机体的过敏反应。硫氧化物中的SO₂ 能够形成工业烟雾，高浓度时使人呼吸困难，是著名的伦敦烟雾事件的元凶。SO₂ 还容易形成悬浮颗粒物，又称气溶胶，随着呼吸进入肺部，对肺有直接损伤作用。氮氧化物如NO等强烈刺激人的眼、鼻、喉和肺部，使人较难抵抗感冒之类的呼吸系统疾病。更有研究指出长期吸入氮氧化物可能会导致肺部构造改变。碳氧化合物如CO，是一种对血液和神经系统毒性很强的污染物。空气中的CO，通过呼吸系统进入人体血液，与血液中运载氧的血红蛋白（Hemoglobin, Hb）快速形成可逆性的结合物，不仅降低血红蛋白携带氧的能力，而且还可以延缓氧合血红蛋白（Oxyhemoglobin, HbO₂）的解离与释放，导致机体组织因缺氧而坏死，严重者则可能危及人的生命。碳氢化合物则容易在太阳光作用下产生光化学烟雾，对人体具有致癌、引发白血病的危险。此外还有光化学氧化物如臭氧（Ozone, O₃），是一种强氧化剂，可以与几乎所有的生物物质产生反应，对动物和人类的多种组织，特别是眼睛和呼吸系统，有伤害作用。

 大气污染物对冠心病的影响

 大气污染与呼吸系统疾病的发生密切相关是众所周知的事实。近年来，多项研究已证实大气污染在冠心病的发生和发展中同样起到了推波助澜的作用。一项来自美国21 个城市的调查研究发现，大城市空气中直径小于10μm 的细微颗粒物浓度通常为4 μg/m³-20 μg/m³。而浓度每增加10 μg/m³，发生冠心病的危险将增加24%，由此造成的死亡风险将增加76%。

 汽车尾气是城市大气污染的主要来源。加拿大渥太华的一个研究小组为探讨汽车尾气与冠心病发病之间的关系进行了一个为期5年的队列研究，并于接下来的4年时间对这些人群进行了观察随访。该研究通过对445 868 名研究人群的观察随访发现，汽车尾气污染物，主要是黑炭及PM_2.5，平均浓度每升高0.8 μg/m³，冠心病住院和死亡的风险分别升高3%和6%。德国的研究人员调查了两个城市的3399 位居民后发现，居住在交通要道150米之内的居民与远离交通要道的居民相比，冠心病的发生率增加了1.85 倍。 

 我国科研人员也通过大量细致的工作对大气污染物与冠心病发病间的关系进行了探讨。资料显示，将国家心血管研究所收集的心肌缺血项目中因急性冠脉综合征入院患者的相关信息与2004~2010 年年度平均空气污染浓度建立联系，同时应用 Cox 风险模型进行评估，发现暴露于PM_2.5 较高水平的患者死亡率更高，完全校正风险比为1.20（95% 可信区间1.04~1.38）。另有研究人员采集2001~2009 年天津市疾病预防控制中心收集到的居民全死因监测数据，分析天津市每日大气污染与居民冠心病死亡危险度的关系。结果显示，2001~2009 年天津市冠心病粗死亡率为105.12 人/10万至167.03 人/10万，随着大气污染的加重呈逐年上升趋势。大气污染物诱发冠心病的可能机制为了对大气污染物诱发冠心病的机理进行深入研究，以便找到可行的防治途径，各国科学家进行了大量的尝试。有研究将实验小鼠分为两组，分别用普通或高脂饲料喂养，每组再分成分别呼吸 PM_2.5 的污染空气和滤过空气的两个亚组，每天暴露6 h，每周暴露5天，持续6个月。结果发现，在呼吸污染空气和喂饲高脂食物的动物中，有41.5% 动脉内壁布满斑块，而在呼吸滤过空气和正常饮食的动物中，该比例为13.2%。提示空气污染可影响斑块的形成，且可能与食物有联合作用。来自我国科学家的研究则发现，北京市内污染空气中的PM₁₀ 可以通过诱导氧化应激和机体炎症反应显著促进apoE 基因敲除小鼠动脉粥样硬化的进展。目前认为大气污染物诱发冠心病的可能机制有以下几个：

 血管内皮损伤

 血管内皮损伤是冠心病发生的始动步骤和重要病理机制之一。已有研究表明大气颗粒物，尤其是细颗粒物和超细颗粒物对血管内皮的损伤，是颗粒物暴露引发心血管疾病的可能机制之一。邵龙义等对北京市大气中PM₁₀ 和PM_2.5 的生物活性进行研究后认为，大气可吸入颗粒物，特别是其中的可溶性组分具有氧化损伤能力。颗粒物的这种生物活性，使其进入循环后可对血管内皮造成氧化性损伤。有研究显示，将内皮细胞系ECV304暴露于不同浓度的PM_2.5混悬液（50、200、400 μg/ml）中24 h，发现随着染毒浓度的升高细胞的存活率逐渐下降，死亡率逐渐上升。与此同时，细胞内具有抗氧化能力的谷胱甘肽（Glutathione, GSH）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD）的含量则下降且具有剂量依赖趋势。该研究结果提示PM_2.5 对血管内皮细胞具有氧化性损伤作用。张蕴晖等将上海城区大气中不同浓度的PM_2.5 染毒大鼠血管内皮细胞，结果发现24 h 后血管内皮细胞内总一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase, NOS）和诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase, iNOS）的活性显著增加，而结构型一氧化氮合酶（Constructive nitric oxide synthase, cNOS）的活性显著降低，表明PM_2.5可引起大鼠血管内皮细胞内的氧化应激反应。

 诱发炎症反应

 炎症反应为动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）发生过程中的核心因素，机体炎症反应过程中所释放的生物活性因子对AS 相关疾病的发生、发展具有重要意义。炎症过程中的标志性因子也已成为评价AS 稳定程度及评判预后的主要指标。研究显示，吸入空气污染物可以导致肺部的氧化应激从而引发全身的炎症反应，增加心血管事件的危险性。有研究发现细颗粒（PM_2.5）可进入肺泡上皮，导致局部的炎症反应和氧化应激。后者可激活一些转录因子如核因子（Nuclear factor-κB，NF-κB），进而上调某些细胞因子，如白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）以及肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）等炎症介质的表达。在近4000 名健康志愿者中的研究发现，暴露于高水平的颗粒污染中，血浆C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）的水平增加。这些研究结果均提示局部的肺部炎症与氧化应激引发了全身性的炎症反应。而IL-6 及CRP 等炎性物质的表达增加不仅可以通过多种渠道促进动脉粥样硬化的发生及发展，同时还具有降低斑块稳定性，诱发心血管急性事件的作用。那么大气中的各种污染成分是否可以通过血流直接进入斑块局部诱发炎症反应，还需要进一步的研究证实。

 凝血系统的激活

 在对健康志愿者的调查中发现，随着空气污染物浓度的升高，其血液粘稠度也增加，且血液中的纤维蛋白原含量增加。提示空气污染物可增加急性血栓形成的危险，从而促进缺血事件（如心肌梗塞、脑卒中等）的发生。炎性细胞因子，如上述的TNF-α、IL-6、IL-8 等均有促进凝血系统激活的作用，其中IL-6 还具有抑制纤维蛋白溶解的作用。因此，凝血系统的激活可能是由全身炎症反应引发的。

 心脏自主神经功能失衡

 空气污染物中的细颗粒可以激活心脏自主神经系统，导致控制失衡，其主要特点为交感神经兴奋而副交感神经抑制。这种失衡会增加高危人群（主要是老年人）致死性心律失常和心血管急性事件的发生风险。研究表明，短期（1~2 h）暴露于污染颗粒物质后，反映心脏自主神经活动的重要指标：心率变异性（Heart rate variability，HRV）下降。在老年人和具有器质性心脏病的患者中，HRV 的下降则预示其心血管病的发生率和死亡率均会上升。

 此外，空气污染物还会导致动脉血管的突然收缩。这种血管的突然收缩会激发斑块的不稳定性或降低动脉粥样硬化患者的心肌灌注量，从而诱发急性冠脉综合征。但有关其发生的具体机制还不明确，推测可能与空气污染物引发的全身炎症反应和氧化应激所导致的血管内皮功能障碍有关。

 结语

 2013 年以来日益频发的雾霾天气表明我国的大气污染状况已非常严重。“生态文明”已被列为国家发展的一大重要议题。目前我们国家关于空气污染对心血管疾病影响方面的研究还比较少，且主要集中在短期暴露条件下。很显然，仅对空气污染的短期影响进行时间序列研究是远远不够的。有关长期的空气污染对心血管系统疾病，特别是冠心病发生、发展的影响还需要我们投入大量的人力、物力进行长期深入的研究。

来源于：《医心评论》2014年04期