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急性心肌梗死后干细胞治疗:离临床应用还有多远

发布于:2014-10-14 11:40    

编者按:近年来,干细胞移植治疗缺血性心脏病逐渐成为基础和临床研究的热点,就其源头,来自Orlic 在2001 年的将骨髓干细胞移植到小鼠梗死心肌后的惊喜发现,其在9 d 可见移植细胞在梗死心肌存活,并分化为具有心肌表型特征的心肌样细胞,并明显改善了心脏功能,为心肌梗死的治疗带来了希望。由此得到启发,在过去10 多年间,急性心肌梗死后干细胞治疗的基础研究频频使人眼前一亮,尽管如此,目前在临床试验中其临床治疗效果参差不齐,尚无法为患者带来最大获益。为此,下文中,来自解放军总医院曹丰教授,特别提到,“干细胞研究经历着大起大落的曲折,使人们意识到在临床合理应用之前必须对细胞在体内的存活和功能进行深入研究。而急性心肌梗死后干细胞治疗由基础向临床转化最关键的三个环节是:1、治疗前:细胞来源与种类的选择;2、治疗中:移植细胞的方式时机及细胞在体内的示踪与检测;3、治疗后:细胞治疗作用的评价。”下面,就与读者一同分享其中细节。


文 / 曹丰 解放军总医院

曹丰 解放军总医院;主任医师,教授,博士研究生导师,现任中国人民解放军总医院心血管内科副主任。国家杰出青年科学基金获得者,解放军总后勤部“科技新星”。中华医学会心血管分会学组委员,中国分子影像学会常委,全军心血管青年委员会副主任委员,亚太心脏介入峰会(TCT-AP)、中国心脏介入大会(CIT) 等主席团成员。长期从事缺血性心脏病心肌损伤修复及再生的基础探索及临床转化研究。承担国家自然科学基金重大项目子课题、面上项目等6 项课题,共发表论文95 篇,获得“Circulation Best Paper Award”、AHA “Best Poster Award”等11 项专业学术奖励,并受邀为Eur Heart J 等22 家SCI 杂志专业审稿人,国家自然科学基金委评审专家。


心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因,全球每年约有1700万人死于心血管疾病,其中因急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)和慢性心功能不全而导致死亡占心血管疾病病死率的50% 以上。循证医学研究表明,AMI即使早期成功血管重建也只能挽救缺血和顿抑的心肌,但是一旦发生坏死,心肌被纤维结缔组织替代,进而发生心室重构,有超过30%的患者发展为慢性缺血性心力衰竭。随着人口的老龄化,心血管疾病患病率不断增加,缺血性心力衰竭的患病率及病死率也在逐年升高。如何解决心肌细胞丢失是心血管疾病治疗中的关键问题。


干细胞由于其自我更新和多向分化的潜能,展现了生命科学的基础研究与临床应用的广阔前景,细胞移植替代坏死心肌细胞的理念应运而生。2001 年Orlic 将骨髓干细胞移植到小鼠梗死心肌后9 d可见移植细胞在梗死心肌存活,并分化为具有心肌表型特征的心肌样细胞,明显改善了心脏功能,为心肌梗死的治疗带来了希望,从此,干细胞移植治疗缺血性心脏病迅速成为基础和临床研究的热点。


急性心肌梗死后干细胞治疗对干细胞而言确实是一项艰巨的任务。正常成年人约有20 000个细胞/ 克心肌组织,左室平均重 200 g,有40亿个心肌细胞,心梗后左室约25%损伤——10亿个心肌细胞功能缺陷,如果要补充这么多缺陷的心肌细胞,就需要大约10 亿个心肌细胞,且这些细胞需要能同步收缩形成功能性合胞体,并具有整合的电生理适应性。而近期的研究表明干细胞移植改善心脏功能与以下机制有关:1、分化为心肌样细胞/ 内皮细胞/ 平滑肌细胞;2、促进血管新生,限制心室重构;3、与宿主细胞建立了电一机械耦合;4、自分泌、旁分泌功能刺激心肌原位干细胞增殖。因此缺血性心脏病干细胞治疗的目的是:1、防止急慢性心肌损伤后心肌细胞丢失;2、优化心室病理学重塑;3、促进损伤部位心肌再生和血液灌注。


在过去的十多年里,急性心肌梗死后干细胞治疗的基础研究可谓硕果累累,然而在临床试验中其临床治疗效果参差不齐,喜中有忧。干细胞研究经历着大起大落的曲折,使人们意识到在临床合理应用之前必须对细胞在体内的存活和功能进行深入研究。


急性心肌梗死后干细胞治疗由基础向临床转化最关键的三个环节是:1、治疗前:细胞来源与种类的选择;2、治疗中:移植细胞的方式时机及细胞在体内的示踪与检测;3、治疗后:细胞治疗作用的评价。


细胞来源与种类的选择


目前已应用于心肌组织再生临床试验的干细胞类型主要有:1、骨骼肌源:成肌细胞;2、骨髓源:单个核细胞、间质干细胞;3、脂肪源:间质干细胞;4、心脏源:心脏原位干/ 祖细胞;5、其他细胞类型:如内皮祖细胞等。


目前临床试验数据最多的是骨髓源干细胞,另外脂肪源干细胞与心脏原位干/ 祖细胞在临床应用中也呈现出良好的前景。诱导性多能干细胞(iPS)虽然尚未应用于临床试验,但其多向分化与无伦理学限制的特点使其前景广阔。


移植细胞的方式时机及细胞


目前已应用于心肌组织再生临床试验的细胞移植方式主要有:1、经冠状动脉注射:应用最为广泛的移植方法。其优点为细胞可以直接在介入治疗过程中给予,无需特别的器械,其缺点为细胞需要经过血管壁迁移至血管外,效率低于直接心肌内注射移植。2、经心外膜和经心内膜心肌注射:直接心肌注射效率要优于经冠状动脉途径注射,但经心内膜注射则需要特殊的器械( 心内膜电机械标测系统),较为复杂。3、经外周静脉注射:经外周静脉内注射法效率低于其他移植方法,有效性存在争议。4、经冠状静脉注射:经冠状静脉注射需要采用复杂的导管系统伴行技术(经静脉心肌内注射),尽管用球囊封堵,血流开放后血流方向会导致移植细胞流向心房,导致移植效率降低。最新的Circulation 上的一篇研究对比了经心内膜注射与冠脉内注射两种移植方式移植CD34 阳性细胞的治疗效果:结果显示经心内膜注射效果更佳。


急性心血管事件后4~7 天为细胞移植最佳时机(早期炎症因子耗竭,修复性因子开始上升),但是首次PCI 术后心肌顿抑会对4~7 天细胞移植产生不良影响。多项临床研究的荟萃分析显示,急性心血管事件后5~30 天的治疗窗内,干细胞移植治疗可有明显治疗效果。MRI是目前最常用于临床试验的干细胞示踪技术,影像色三维重建效果好。但是如果病人带有埋藏式自动除颤复律器、起搏器等治疗装置会严重影响MRI的图像采集;被标记的干细胞死亡后,造影剂微粒会被其他细胞吞噬,引起错误的判断。目前尚无任何一种标记和显像技术可以完美地应用于临床干细胞移植中的在体示踪。虽然二维及三维的生物发光活体成像技术在小动物实验中已得到了较为完美的应用,但应用于临床试验仍尚不成熟。


细胞治疗作用的评价


心脏超声如药物负荷超声、心肌声学造影等手段还能够对心肌存活、灌注等情况做出综合评价。心脏MRI检查具有优良的时间和空间分辨率,可以动态观察心脏的室壁运动情况,测量心肌的厚度以及增厚率,测量心脏的容积和血液进出流量,可由心脏体积、室壁厚度等方面评判细胞移植疗效。MIBI-SPECT 能更好地评价干细胞移植后心肌血流灌注和细胞代谢改变。这些技术的综合应用可以比较全面客观地评估干细胞治疗的作用。基础和临床研究均已表明,干细胞具有广阔的应用前景。干细胞技术在带给人们无限希望的同时也带来了一系列的问题,其中首要的就是伦理问题。2003年12月,中国科技部联合卫生部制定了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》:中国禁止进行生殖性克隆人的任何研究,但是支持治疗性克隆研究。国家需要做出具有法律效力的规定,并根据技术的进展不断进行调整。而干细胞技术在临床应用仍面临远期安全、质量控制、移植细胞在不同心肌微环境下的分化方向及如何控制等一系列问题需要进行广泛的临床试验。这些试验潜伏着诸多不确定因素,因而有着很高的风险。其次是干细胞移植治疗缺血性心脏病有效性受到的质疑,2014 年BMJ(Britishmedical journalNature 上都有刊文质疑了干细胞移植治疗缺血性心脏病临床试验的严谨性,并指出“以往宣称有效的干细胞治疗临床试验存在各种设计缺陷”,然而究竟结果如何,仍需要更为严谨更大规模的临床试验验证。


总之,目前干细胞移植治疗心血管疾病的基础研究已经积累了大量的数据及结果,临床研究也取得了初步的成效,但是尚未能转化为临床的广泛应用。目前,关键问题是基础研究仍在进一步深入,但临床应用则一直没有实质性进展,远远落后于基础研究,尽管还存在一些争议,但是不能否认干细胞对于某些疾病的治疗还是有效的,我们不应该盲目地排斥,而是在当前的政策环境下合理有效地去应用和完善。所以,下一步研究的重点是总结并完善目前已有的基础研究成果,选择最安全有效的技术真正转化为临床应用。


来源于:《医心评论》2014年04期




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