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编者按：SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2两项研究开启了经皮导管射频消融肾交感神经（renal denervation，RDN）术治疗难治性高血压的序幕，但随后的随机对照研究SYMPLICITY HTN-3试验结果呈阴性，对近年来令人们满怀期待的RDN技术来说，是一个沉重的打击。前不久，英国发布2014 年去肾神经治疗顽固性高血压专家共识，呼吁在英国暂停临床使用 RDN 疗法（注：欧盟多数国家以前已批准临床使用 RDN治疗顽固性高血压），又使RDN技术“雪上加霜”。对于这一技术的前景，很多同行医师也充满了疑惑或迷茫，为此我刊在CIT2015召开前夕再次专访了阜外医院高血压中心主任蒋雄京教授，他是国内率先开展RDN治疗顽固性高血压的专家，已完成80余例RDN手术，请他结合阜外医院RDN的研究结果及体会，与感兴趣的广大医师作一交流，共探RDN前景。

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“去肾神经化治疗”专场：2015年03月20日 星期五 1:30 PM-4:00 PM 三层311B会议室（以会议当天日程为准）

文 / 张娟 本刊编辑部

蒋雄京 中国医学科学院阜外心血管病医院心内科主任医师，高血压与外周血管病诊治中心常务副主任,七病区主任。亚太介入心脏学会外周血管病组常委、国际腔内血管治疗专家学会（ISES）专家、中国高血压联盟常务理事、国际高血压学会会员、美国高血压学会会员、北京医师协会心血管病分会理事；《中华高血压杂志》常务编委、《中国循环杂志》《中华心血管病杂志》编委。长期从事高血压和外周血管疾病的临床及科研工作，至今已主刀完成外周血管造影12 000余例次，介入治疗5500余例。近年来在国内率先开展了经皮去肾交感神经治疗顽固性高血压、选择性肾上腺动脉化学消融治疗原醛及外周血管介入与心脏外科复合手术。本人主持的在研课题七项、中国澳大利亚合作研究二项，国家自然科学基金课题一项，拥有专利二项。已在国内外核心学术期刊上发表论文170余篇。

 顽固性高血压是在调整生活方式的基础上，同时使用包括利尿剂在内至少3种不同种类、足量且合理的降压药物或至少应用4种降压药物后一个月以上，血压仍在治疗目标水平（≤收缩压140 mmHg，舒张压≤90 mmHg）以上。但是这个定义的解释范围过大，临床可操作性差，往往仅落实在药物抵抗性高血压层面。另外，假性顽固性高血压的存在、患者服药依从性差、动态血压测量不准确与波动大，以及未能严格排查继发性高血压发病制剂较为复杂等原因，使这一特殊类型高血压的定义在学术研究层面上依然非常模糊，难以实施。蒋雄京教授指出，目前发表的临床研究一般定义包括利尿剂在内对3种不同种类、足量且合理的降压药物抵抗的高血压为顽固性高血压，但是基于‘标准定义’，实际上很难判断药物抵抗性高血压患者是否为真正的顽固性高血压。

    ‘顽固性高血压’是至今难以用药物控制的高血压，因此大家一直在寻找解决办法。从20世纪40年代开始，鉴于当时高血压治疗的药物选择非常有限，医师曾采用外科手术方式切除内脏交感神经节，这对于血压控制和降低高血压相关的死亡确实有效。但是，随着各类降压药物的研发上市，这种有严重副作用的手术方式被舍弃。然而，‘顽固性高血压’并没有随之消失，仍旧需要有效的解决办法，上世纪70年代开始，研究者在大鼠、猪、兔、狗等动物上进行多种高血压模型的去肾交感神经试验，证实了去肾交感神经治疗可以显著降低血压。经皮导管肾神经消融（RDN）术基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是顽固性高血压中所起作用。2007年，研究人员实施了人体上首例RDN术，随后在欧洲和澳大利亚等地区连续完成了两项临床试验，即Simplicity HTN-1和HTN-2。试验结果证实，接受这项微创手术的顽固性高血压患者收缩压与舒张压明显下降，而且在连续3年的随访中没有出现明显的不良反应与并发症。更为重要的是，没有发现血压有明显反弹。

    正当大家认为这项革命性的技术将在全球迅速推广的时候，由美国食品与药品监督管理局（FDA）组织的一项在美国本土进行的临床研究Simplicity HTN-3却传来了令整个学术界震惊的消息。Simplicity HTN-3共入选了535例顽固性高血压患者，2:1随机到RDN治疗组或假手术组（只做肾动脉造影检查）。两组患者随访6个月后的动态血压监测发现：RDN治疗组患者的收缩压下降了约14 mm Hg左右，而假手术组患者的收缩压也下降了约12 mm Hg，两组间无明显差异。这项试验结果虽然再次验证了这项手术的安全性，但却否定了其在顽固性高血压患者中的降压疗效。此后，国内外开始停止RDN临床试验，很多厂商放弃了RDN治疗仪器的研发。有些学者认为，Simplicity HTN-3研究结果终结了RDN治疗顽固性高血压的前景。

    蒋教授对SYMPLICITY HTN-3试验和RDN现状进行了评论。他表示，“目前RDN临床研究（包括SYMPLICITY HTN-3研究）存在最关键的缺陷是至今仍未找到准确评估肾交感神经兴奋度的方法或仪器，因此我们既无法确定患者的顽固性高血压与肾交感神经兴奋相关，也无法确定RDN技术上是否成功。在这种情况下，目前国际上RDN顽固性高血压病例的入选标准没有一项是针对肾交感神经过度兴奋的，也无明确的RDN技术成功的标准。目前推荐的射频参数每个治疗点8 W/2min来自不到1岁的正常猪或狗的RDN研究，活人的肾神经是否能阻断尚无合适的技术能证实，由于伦理问题也无法获得肾动脉病理，因此中老年高血压患者去肾神经需要的射频参数并不清楚。基于这些目前难以克服的关键的不确定因素，SYMPLICITY HTN-3研究要得出准确的结论是难以想象的，那它凭什么终结RDN治疗顽固性高血压的前景？”

    此外，可以列举一些细节问题，看这个研究还存在哪些不足，例如：1）参加SYMPLICITY HTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在顽固性高血压筛选，尤其是交感神经兴奋性的检查方面可能存在很大的缺陷；2）该试验535例患者来自87个中心，在5年的研究期间，每个中心开展的真RDN手术实际不足5例，也就是每个中心年均不足1例，这样的手术经验是否能确保手术的质量？；3）该研究使用的Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但存在一些不足：导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，如肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融；4）射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血压患者肾动脉壁厚、斑块和纤维化重，可能难以损伤深部的交感神经。诸如此类问题，SYMPLICITY HTN-3研究未能给出令人信服的合理解释。在最关键一点上，蒋教授强调，“SYMPLICITY HTN-3研究无法确认RDN组肾神经是否被有效阻断，那试问它如何确定这样的RDN能否降血压？我们怎能因为它有假手术的‘科学光环’而顶礼膜拜呢？”

    蒋教授谈到阜外医院开展的RDN治疗顽固性高血压研究项目，目前经过立项和伦理批准的有4个，已完成的2个研究结果较为满意。第一个是Symplicity导管技术在中国的应用，也是国内最早开展的相关研究，共入选14例患者，随访期1年。研究对术前、术后1个月、3个月、6个月、12个月各节点的动态血压、家庭自测血压及诊室血压持续监测。此外，在术后6个月对肾动脉进行CT扫描和肾功能评估。就降压疗效而言，平均动态收缩压降低13 mm Hg～15 mm Hg，平均动态舒张压降低8 mm Hg～10 mm Hg；降压药的使用也显著减少（由术前平均4.3种降至术后平均2.5～2.9种）。患者的肾功能保持稳态，也未见血管并发症。

    第二个是LEPU-HTN前瞻性队列研究，计划入选50例患者，目前已完成入组。初步结果显示，90%以上患者对去肾神经治疗应答良好，且未发生既往所担心的并发症等问题。阜外医院的经验主要有以下几方面：第一，研究入选的患者除满足国际一般标准外，都进行严格的继发性高血压排查，并选择性检查交感神经活动性的相关指标，包括：儿茶酚胺水平，抗交感药物试验，静息心率和24 h平均心率检查等。第二，阜外医院开展的研究与国外研究的一个重要区别在于入选的患者相对年轻，平均40岁左右。目前国外发表的研究如SYMPLICITY HTN系列研究受试者的平均年龄约为70岁。第三，重视肾动脉的个体差异，按解剖和阻抗调整导管入路、射频能量参数和射频点数，尽可能有效阻断较多肾神经。第四，随着病例数的增加，阜外医院团队RDN经验更加丰富，在各个环节上质控进一步提高。蒋教授表示，“基于已积累的知识和经验，加上新一代更好的RDN仪器研发，阜外医院有决心有信心在不久的将来组织一个更有挑战性的假手术作对照的RDN研究，以‘PK’SYMPLICITY HTN-3，我们需要一个更有说服力的结论。”

    最后，蒋教授总结：“尽管SYMPLICITY HTN-3研究是一个阴性结果，但我们并不能因此就否定RDN疗法，该研究给我们提出很多临床研究上需要重视的问题，比如患者筛选标准、手术医师技巧培养、RDN仪器改进和提高等，这些问题还需要进行大量的临床研究来解决。总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方法，有丰富的基础研究支持，仍充满希望。”本次CIT2015大会（3月19~22日，北京）上，蒋雄京教授透露，将会向业内大众传递有关RDN的阜外新发现，希望能为广大同行提供有参考价值的信息。

来源：《医心评论》2015年第01期
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