文 / 杨丽霞 石燕昆 成都军区昆明总医院

杨丽霞 成都军区昆明总医院；心血管内科主任，大内科主任，主任医师，博士研究生导师；美国心脏学会会员，中华医学会心血管病分会委员，云南省医学会心血管病分会主任委员，全军心血管内科专委会副主任委员，成都军区心血管内科专委会主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专委会副主任委员，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员；《中华心血管病杂志》编委，发表学术论著 200 余篇，SCI 杂志 18 篇，出版专著 3 部；获国家自然科学基金 3 项、全军课题 1 项，省部级科研基金 6 项，参与国家科技支撑计划和“973”课题研究，获云南省科技进步一等奖 1 项，二等奖 2 项，军队医疗成果二等奖 2 项，省和军队成果三等奖 10 余项。

对于行急诊直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者，由于其发病特点和严重预后使心血管医生对其非常重视，PCI 术中、术后抗凝的衔接决定着 PCI 的即刻疗效，也与远期预后密切相关，因此其合理、规范应用至关重要。目前常用的抗凝治疗药物主要包括普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）、比伐卢定和磺达肝癸钠等。

一、UFH

UFH 应用临床已近 50 年，主要通过与抗凝血酶Ⅲ相结合，使 AT- Ⅲ的抗凝效应增加 1000 倍，从而发挥作用，血浆半衰期较短，30 min ～ 150 min。在 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接 PCI 中，普通肝素均是作为Ⅰ类推荐，具体的用法和用量需要根据术中是否合用血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂（GPI）以及术前是否已接受抗凝治疗而决定。PCI 术前未予抗凝治疗，与二、LMWH LMWH 的药理特性为：（1）抗凝效果稳定，无需监测；（2）较少引起肝素诱导的 HIT；（3）对以血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于 UFH。目前研究证据最充足的是依诺肝素，获得国内外指南推荐。对 STEMI 患者需急诊 PCI 的患者而言，IHART Ⅱ研究以及EXTRACT-TIMI 25 研究提示，对于 STEMI 患者 LMWH 冠脉血管开通和远期心血管事件均优于 UFH，而严重出血没有明显增加，但是在进行PCI术中的抗凝治疗仍然首选普通肝素。最后一次静脉给药后 4 h 或皮下给药后 6 h~8 h，可以拔除鞘管，术后继续使用LMWH。ATOLL 研究结果显示，与 UFH 相比，依诺肝素可显著降低 30 天次要终点相对风险 41%，且有降低死亡率的趋势，该作用持续至 6 个月。推荐依诺肝素目前应用于 STEMI 患者直接 PCI 围术期的要点如下：（1）若 PCI 前未接受抗凝治疗，PCI 时依诺肝素 0.5 mg/kg ～ 0.75 mg/kg 静脉注射；（2）对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的 STEMI 患者，建议在 PCI 术中继续应用依诺肝素。如 PCI 术前 8 h 内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素。如 PCI 术前8 h ～ 12 h 接受过标准剂量或仅 1 次剂量依诺肝素皮下注射，无论是否应用了 GPI，应于 PCI 前静脉追 0.3 mgkg 的依诺肝素。如 PCI 术前＞ 12 h 接受过标准剂量，则PCI 中常规抗凝治疗；（3）不推荐 UFH 与 LMWH 混用及不同 LMWH 之间交叉使用，出血高危患者必要时可监测 Xa 因子活性；（4）严重肾功能障碍患者（肌酐清除率 <30 mL/min）、高龄患者、低体重患者需适当减量。

三、比伐卢定

比伐卢定是一种新型抗凝药，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，该药通过与血循环或血栓凝血酶催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，直接地抑制凝血酶的活性，从而产生抗凝作用。与肝素不同，比伐卢定不需要血浆蛋白的结合，不需要抗凝血酶Ⅲ的激活，并且没有已知的天然抑制剂如血小板第Ⅳ因子的抵抗。其抗凝作用短暂，呈线性药动学，开始 0.75 mg/kg 静脉推注，再以 1.75 mg · kg-1 · h-1维持输液后，大约于输液停止后1 h返回到基线，抗凝效果可以预测，无需经常调整剂量。而且比伐卢定的抗凝作用为剂量依赖，如标记的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血时间，随着剂量的增加成线性增长。另一个比伐卢定超越普通肝素的主要的安全优势是比伐卢定没有 HIT 的风险。近年来，对比伐卢定减少出血的安全性结果一致，但是否增加支架内血栓结果却不尽相同。

1. HORIZONS-AMI 及 EUROMAX研究

这些临床试验的研究对象都是针对直接 PCI 的 STEMI 患者，随机分为比伐卢定组和肝素 + GPI 组进行比较。研究结果都一致证明了两组间的缺血性并发症发生率方面并无不同，主要出血事件发生率在比伐卢定治疗组明显减少。但这些研究均提示比伐卢定支架内血栓发生率较高。

2. HEAT-PPCI 研究

同样以直接 PCI 的 STEMI 患者为研究对象，HEAT-PPCI  研究令人惊讶地显示比伐卢定组在疗效性终点事件发生率方面竟然明显高于肝素组。但是安全性终点出血事件的发生两组并无显著性差异。而且，研究还发现，在大家共同关注的支架血栓形成发生率方面，比伐卢定组仍然明显高于肝素组。各项相关结果均提示对于进行直接 PCI 的 STEMI 患者，物美价廉的肝素较比伐卢定更具有明显优势。

3. BRIGHT 研究

在 2014 年 TCT 年会上发表的 BRIGHT 研究是一项来自中国的多中心随机对照临床试验。与以上研究结果最大不同之处在于 BRIGHT 研究中比伐卢定组的支架血栓发生率明显降低，最合理的解释在于比伐卢定的延长注射。在BRIGHT 研究中比伐卢定的应用从进入导管室开始用药直到手术结束后 3 h~4 h，这可能进一步说明延长注射比伐卢定能进一步降低支架血栓的发生。

4. 相关指南推荐

在一系列临床研究结果及经济效益分析的基础上，2010 年欧洲心脏病协会 ( ESC) 及欧洲心胸外科协会 ( EACTS) 就已经把单用比伐卢定抗凝作为 STEMI 患者直接PCI 的Ⅰ类推荐，证据级别为 B 级。2011 年英国国家卫生研究院和护理卓越指南也推荐比伐卢定联合阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板应用于进行直接 PCI 的 STEMI 患者。在 2012 年 ESC 指南关于 STEMI 治疗策略中将比伐卢定与补救性 GPI 联用作为Ⅰ类推荐，证据级别为 B 级。推荐级别高于普通肝素与 GPI 联用抗凝治疗。在 2013年 ACCF/AHA 联合发布的指南中，比伐卢定在 STEMI 患者直接 PCI 抗凝治疗中仍然是Ⅰ B 类推荐。然而由于
EUROMAX 和 HEAT-PPCI 试验结果显示，与肝素组相比，比伐卢定组的大出血发生率并无减少，因此 2014 年最新ESC 指南中比伐卢定在直接 PCI 的地位下调至Ⅱa 类推荐，证据级别为 A 级。要获得较低的支架内血栓形成率，需要满足以下条件：早期应用双抗治疗，或在 PCI 术后 3 h~4 h 内，继续输入比伐卢定。BRIGHT 研究的重要贡献在于给药方式的创新，在接受直接 PCI 的急性心肌梗死（AMI）患者中，与肝素或肝素联合替罗非班相比，PCI术中和术后持续静滴 3 h~4 h 比伐卢定克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。这一观点的证实，让介入医生在AMI 急诊 PCI 过程中有了更多的选择以降低出血的风险及支架内血栓的形成。

四、磺达肝癸钠

磺达肝癸钠为人工合成的 Xa 因子选择性抑制剂，靶位高度选择性，无药物间相互作用，无 HIT 发生的报道。老年患者无需调整剂量。OASIS-6 研究共纳入 12 092 例STEMI 患者，在症状发生 12 h ～ 24 h 内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或普通肝素）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠使联合终点的相对风险降低，但在接受 PCI 治疗的 STEMI 患者亚组中，导管内血栓和急性血栓并发症有所增加。因此，2011 年美国心脏病学会（ACC）/ 美国心脏协会（AHA）PCI 指南建议：（1）磺达肝癸钠不应单独应用于行 PCI 的 STEMI 患者， 即使使用需要额外静脉给予具有抗Ⅱa 因子活性的药物；（2）对于已应用磺达肝癸钠的患者，若行 PCI 治疗，应于术前即刻静脉给予普通肝素 85 U/kg 推注，以预防导管内血栓形成。若联合 GPI 则给予 60 U/kg，需监测 ACT。

结论

急诊 PCI 术中、术后的抗凝治疗对于成功的 PCI 和术后减少血栓并发症至关重要，尤其是以药物涂层支架为代表的现代 PCI 时代，多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了 PCI 的疗效和安全性。PCI 术中抗凝药物目前仍以UFH 为主，但 LWMH、直接凝血酶抑制剂比伐卢定等正在积累证据，并显示出良好的疗效，尤其是安全性更优，采取抗凝治疗时要充分平衡患者的疗效与安全性。

来源：《医心评论》2015年04期