文 / 何国祥 第三军医大学附属西南医院

何国祥 第三军医大学附属西南医院；心内科，教授、主任医师、博士研究生导师；北美心律学会（HRS）资深会员、中国医疗保健国际交流促进会心血管病管理专委会（CPAM）常务委员、中华中医药学 =会络病分会常务委员、重庆市生物医学工程学会常务理事、重庆市络病分会副主任委员等。担任《中华心血管病杂志》《中华老年多器官疾病杂志》《临床心血管病杂志》《中国心脏起搏与心电生理学杂志》和《中国介入心脏病学杂志》等 20 多家医学期刊编委、常务编委、特邀编委或地区副主编；国外有关 SCI 期刊和 CMJ 审稿人。承担 / 参加国家自然科学基金面上项目 2 项、国家“十一五”科技支撑计划项目和军队及省部级等科研课题 10 多项。获军队、省部级医疗成果及科技进步一、二等奖 3 项，三等奖4项；发表论文 100 余篇，以通讯作者发表论文 200 多篇；参编专著 25 部；培养博士、硕士研究生 30 多名。

动脉系统的血栓与血小板激活关系密切，抗血小板治疗对冠心病十分重要，新型口服抗血小板药物倍受重视。

一、新指南关于口服抗血小板药物推荐的重要更新 

1. 欧洲心脏协会（ESC）2015 年 NSTE-ACS 指南关于上述疾病抗血小板药物的推荐主要包括 

(1) 所有无禁忌症的患者初始口服阿司匹林 150 mmHg ～ 300 mmHg，维持量 75 mg/d ～ 100 mg/d，长期治疗 ( Ⅰ，A)。(2) 如果没有重度出血风险，阿司匹林加 P2Y12 抑制剂，12 个月 ( Ⅰ，A)。(3) 所有中高危缺血风险 ( 如cTn 升高 ) 的患者，无论初始治疗如何，即使前期已使用了氯吡格雷预治疗，若无禁忌症，推荐换用替格瑞洛 (180 mg 负荷；继续 90 mg，bid)( Ⅰ，B)。(4)准备 PCI 的患者，如无禁忌，普拉格雷 (60 mg 负荷，继续 10 mg/d)( Ⅰ，B)。(5) 无法接受替格瑞洛或普拉格雷或同时需口服抗凝药者，推荐氯吡格雷 (300mg ～ 600 mg负荷，继续 75 mg/d)。( Ⅰ，B)。

2．中国 2015 STEMI 指南也有相应推荐

 (1)直接PCI ；替格瑞洛180 mg，以后90 mg，bid，至少1年；或氯比格雷负：600 mg，继续 75 mg/d，至少1年；(eGFR ＜ 60 ml/min 者无需调整剂量 )。

(2) 静脉溶栓者：氯吡格雷负荷：600 mg, 继续 75 mg/d，1 年；氯吡格雷 75 mg/d，1 年。(3) 接受再灌注治疗：氯吡格雷或替格瑞洛，12 个月。 (4) 心房颤动 (AF)+ 直接PCI：需长期抗凝治疗的患者：氯吡格雷负荷：600 mg, 继续75 mg/d。

3. 特殊问题 

新指南指出：GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体抑制剂的出血风险增加，指征有限：GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体抑制剂增加严重出血，颅内出血则无显著增加；有研究结果表明：早期常规应用了 P2Y12 受体抑制剂者，接受 GP Ⅱ b/ Ⅲ a受体抑制剂治疗与否，疗效相对一致。故指南仅推荐GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体抑制剂限于 PCI 术中的急救或存在明确血栓并发症。对于需要长期口服抗凝药物的 AF 患者需要合并用抗血小板药物 ( 如同时接受 PCI) 则推荐联合用氯吡格雷，而不推荐替格瑞洛或普拉格雷作为这些患者的三联或双联抗血栓治疗，主要基于安全性考虑。

ESC 2015 指南未推荐的新口服抗血小板药物坎格雷洛和Vorapaxar是因为其临床证据不足，或者未降低主要不良心血管事件（MACE）发生率，或者获益有限，而增加出血并发症。有脑血管病史者属于禁忌。PLATO 研究：有脑血管病史的 ACS 患者，替格瑞洛与氯吡格雷两组总体大出血风险相当，但替格瑞洛组颅内出血风险显著高于氯吡格雷组，替格瑞洛对有脑血管病史 ( 含脑血管疾病、颈动脉病、椎基底动脉病 ) 的 ACS 患者，推荐用氯吡格雷，不用替格瑞洛。

4. 主要的更新 

替格瑞洛的推荐强度提升，而氯吡格雷有所下降。但基于循证医学证据，对上述特殊情况作了强调。普拉格雷的推荐则很有限，是因为其出血并发症。对于临床证据不足的药物未作推荐。 

二、新指南推荐更新的依据——循证医学证据

CURE 是氯吡格雷的里程碑式研究，联合阿司匹林虽然对NSTE-ACS患者的MACE（P＜0.001）和心肌梗死（MI）。（P ＜ 0.05）发生率有显著减少，但对心血管死亡和卒中无显著作用（P=NS）。

而 CURRENT-OASIS 7 观察了双倍量氯吡格雷对比标准剂量，对拟行 PCI 的 ACS 患者，未进一步减少 MI、心血管死亡和卒中等 MACE。

PLATO 研究结果表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步显著降低 MACE 的相对风险率 (RRR)16%[HR：(95%CI)=0.84(0.77 ～ 0.92)，NNT=54，P ＜ 0.001]；替格瑞洛更显著降低 ACS 患者 1 年心血管病死率 (P ＜0.001)和MI(P ＜0.005)，对卒中无影响 (P=0.22)。

PLATO NSTE-ACS 亚组的结果：替格瑞洛 (N=9333)比氯吡格雷（N=9291）更显著降低心血管死亡、MI、卒中复合终点[HR（95%CI)=0.83（0.74 ～ 0.930)，P=0.0013]。且替格瑞洛组在随机前有 46.1% 的患者使用了氯吡格雷（79.1% 为负荷剂量）。表明无论之前是否使用过氯吡格雷，替格瑞洛治疗均一致性地获益。然而，两组的安全性事件均无显著性差异。

TRITON TIMI 38 的研究结果显示：普拉格雷虽然可减少主要终点事件和 MI(P ＜ 0.001)，但未显著减少心血管死亡 (P=0.31)。

三、新型口服抗血小板药物的作用机制决定其优越性 

不同抗血小板药物有不同的作用靶点。氯吡格雷、普拉格雷与替格瑞洛虽然都作用于 ADP 受体，但替格瑞洛系第三代环戊三唑嘧啶类 (CPTP)，而氯吡格雷、普拉格雷是噻吩吡啶类 ( 第二代 )。噻吩吡啶类 P2Y12 拮抗剂起作用是其前药、起效慢、变异大、不可逆。经取代第 2 位上的腺嘌呤，可以增加亲和力；取代三磷酸根可以增加稳定性，延长 t1/2，使替格瑞洛成为环戊三唑嘧啶类，而呈可逆性 P2Y12 竞争性拮抗。其抑制血小板聚集更快速、强效、一致。由 ONSET/OFFSET 研究所证实，对于氯吡格雷无应答者，改用替格瑞洛，血小板聚集抑制率 (IPA)平均升高40%；即便对氯吡格雷应答者，改用替格瑞洛后，IPA 也升高 20%(P ＜ 0.05)。氯吡格雷为无活性前体药，需要经过 CYP450 酶氧化产生活性代谢产物发挥作用，约85%的前药由酶水解成无活性形式，仅剩余 15% 转化成为有活性的代谢产物抑制血小板聚集。氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板治疗存在残余风险，部分是由于患者对氯吡格雷的抗血小板反应存在个体差异，低反应或过反应分别存在缺血或出血风险。替格瑞洛双重抑制 P2Y12 受体和腺苷摄取，除抗血小板效应外，可发挥心肌保护、血管扩张、调节和对抗炎症、抑制 P2Y12 途径以外的血小板活化，也可增加腺苷诱导的冠状动脉血流速度。不利的是可以因此导致呼吸困难。动物实验证明，在抑制血小板聚集的同时，缩小动物实验性心肌梗死面积约 50%。 

氯吡格雷与 P2Y12 受体共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。血小板功能的恢复依赖于新生的血小板，一旦发生严重出血并发症则等不及新生的血小板起作用，而需要输新鲜血小板，增加止血难度、出血导致的风险。而替格瑞洛则可逆地与受体结合，但没有构象改变和信号传递，解离后留下完整受体，这种可逆性结合可能加宽了治疗窗，即便发生出血并发症，停药后被解离的完整受体即可起作用，提高了安全性。

四、正确理解和贯彻指南 

指南推荐替格瑞洛优先是基于其临床抗血小板聚集的效果和减少MACE及死亡，以及其卓越的药理学作用机制。临床医师应该很好地理解新指南的相关推荐，积极稳妥地为有指征的患者使用新型口服抗血小板药物。

PLATO NSTE-ACS 亚组表明：氯吡格雷与替格瑞洛相比，出血风险没有显著差异 (P=0.26)，加之临床应用历史已久、经验和证据充分，氯吡格雷尚不能完全由替格瑞洛所取代，在不能耐受替格瑞洛或普拉格雷者，仍然是很好的选择；此外，在有脑血管病史者，如果需要抗血小板治疗则推荐氯吡格雷；指南还推荐在 AF 的 PCI患者需要使用三或二联抗血栓治疗时选择氯吡格雷与VKA 类药物联合应用，而不是其它抗血小板药物，均是因为其可靠的安全性。此外，COMMIT/CCS-2 研究提供了氯吡格雷显著降低中国 AMI 患者 MACE 率 (P=0.002)的证据，而其出血风险与安慰剂类似 (P=0.35～0.92)，从一个侧面反映了在国人 AMI 患者治疗中的可靠疗效和安全性。

五、抗血小板疗法出血风险的评估和出血并发症的处理 

CRUSADE 评分可有效地评估出血风险，需要熟知CRUSADE 出血评分标准和计算方法。

1. ECS 2015 NSTE-ACS 患者出血管理和输血的若干建议： 

(1) 对于因 VKA 相关出血事件而面临生命危险者，用IV 因子凝血酶原复合物快速逆转抗凝药物的作用，而不是选用新鲜冰冻血浆或者重组激活因子 VII。另外，若需要反复静脉注射维生素 K（10 mg），建议缓慢注射给药。（Ⅱ a，C）。 

(2) 对于因新型口服抗凝药（NOAC）导致的相关持续出血事件而面临生命危险的患者，可以考虑使用凝血酶原复合物或者激活凝血酶原复合物（Ⅱ a，C）。 

（3）对于贫血但无活动性出血证据的患者，如果出现血液动力学受损、血细胞比容＜ 25% 或者血红蛋白水平低于 7.0 g/dL，可以考虑输血。（Ⅱ b，C）。

2. 血小板减少患者的管理推荐：

(1) 治疗过程中血小板降至 <100 000/uL( 或相比于基线降低超过 50%)，推荐立即停用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂和/或肝素(普通肝素、低分子肝素或其它肝素产物)(I，C)。(2)对于接受 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂治疗的患者，当出现严重活动性出血或严重无症状性血小板减少 ( 血小板 <10 000/uL) 时，推荐输注血小板 (I，C)。(3) 对于既往或可疑发生肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 的患者，推荐采用非肝素抗凝 (I，C)。(4) 推荐采用无 HIT风险或 HIT低风险的药物，或短期使用普通肝素或低分子肝素，预防 HIT 的发生 (I，C)。

来源：《医心评论》2015年第4期