讲者 高润霖 中国医学科学院阜外心血管病医院

替格瑞洛是一种口服可直接起效的抗血小板药物，其可与P2Y12受体拮抗剂可逆性结合。PLATO试验已经证实替格瑞洛在减少致命性和非致命性心血管事件方面优于氯吡格雷，且不会增加整体大出血发生率。PLATO China 队列研究入组416例患者，结果显示，替格瑞洛安全性和有效性与其他试验结果一致。替格瑞洛组总大出血事件数字上高于氯吡格雷（14 例vs 8例），但不具有统计学意义。 

2012年，替格瑞洛或中国食品药品监督管理局（CFDA）已批准，但是CFDA要求进行该四期试验以评估中国急性冠脉综合征（ACS）患者应用替格瑞洛的安全性和有效性，即大禹试验。2016年3月18日下午，CTI 2016大会“最新揭晓临床试验和首次公布研究”专场上，中国医学科学院阜外医院高润霖院士向大家报告了大禹试验1年结果。

试验目的

大禹试验目的包括，在中国ACS人群中，通过其1年出血和其他严重不良事件（SAE）发生率评估替格瑞洛的安全性和可耐受性，通过此类患者1年主要心血管（CV）事件发生率评估替格瑞洛的有效性。该试验安全终点为：PLATO试验定义的致命性/威胁生命的出血、PLATO试验定义的大出血、PLATO试验定义的大出血+小出血、PLATO试验定义的大出血+最小出血、出血以外的SAE；有效终点为：主要CV事件的发生率，包括CV死亡、心肌梗死（MI）、卒中。

试验设计方法

该前瞻性、多中心、单组、四期研究在2013年6月至2014年9月入组来自中国21个省104个医疗中心的2004例ACS住院伴或不伴ST段抬高的患者（主要入选标准和排除标准见图1）。这些患者给予180 mg负荷剂量的替格瑞洛，随后给予90 mg bd 联合维持低剂量阿司匹林，75~100 mg/d。在6 周、3个月、6个月、9个月、12个月分别进行随访。最终1603例患者（82.5%）完成12个月随访（见图2）。患者人口统计学和疾病特征见图3和图4。PLATO试验定义大出血/威胁生命的出血事件包括：致命性出血、颅内出血、颅内出血伴心脏填塞、低血容量性休克等（见图5）。

图1

图2

图3

图4

图5

试验结果

对于PLATO试验定义的出血事件，整体大出血发生率为1.3%（27例），威胁生命/致命性大出血发生率为0.8%（17例），大出血和其他出血发生率为0.5%，这说明替格瑞洛导致的大出血发生率较低。大出血+小出血整体发生率为4.6%，大出血+小出血+最下出血整体发生率为21.3%。对于SAE，至少发生一件SAE的患者比例为6.1%，除死亡以外的SAE发生率为5.6%，导致试验用药停止的SAE发生率为0.2%，与研究产品相关的SAE发生率为0.5%。对于出血以外的SAE，心脏异常发生率为1.3%，感染和传染发生率为1.0%。对于不良事件，至少发生一件不良事件的发生率为3.4%，至少发生一件SAE的发生率0.1%（见图6）。主要CV事件发生率为4.2%，其中CV死亡发生率为2.5%，MI为0.9%（见图7），主要CV事件与首次用药后时间成正比（见图8）。

 图6

图7

图8

大禹试验证实替格瑞洛用于中国ACS患者的PLATO试验定义的大出血发生率较低，1年随访主要CV事件发生率也较低。该试验未发现新的安全性结果，同时该试验符合中国处方信息，证实替格瑞洛治疗此类患者的安全性和有效性，替格瑞洛就如同大禹治理滔天洪水，给中国ACS患者带来更有力的拯救。

来源：医心编辑部整理