讲者：严晓伟/北京协和医院心内科

 

致动脉粥样硬化性血脂异常与剩留心血管风险

 

致动脉粥样硬化性血脂异常的特征

表1  致动脉粥样硬化性血脂异常的生理机制

 

在接受他汀治疗的门诊患者中，仍有许多患者存在致动脉粥样硬化性血脂异常。目前临床对TG水平的着重关注应该向对脂蛋白残粒水平及其预示心血管风险意义的重心转移。高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和TG（甘油三酯）水平均与CV事件风险升高相关，合并低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平可进一步加重该风险。

 

流行病学、遗传学和临床试验数据均支持高LDL-c与风险升高之间显著相关，并且临床研究证实了他汀类药物可降低LDL-C,心血管获益明显。PROVE IT-TIMI 22 （普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死中的血栓溶解）、ACCORD-Lipid（糖尿病心血管风险控制行动-血脂）、IDEAL（强化降脂进一步减少临床终点）、以及TNT（治疗新目标）研究的数据证实了他汀的疗效，并且明确了较高的TG水平与较高的死亡率和主要CV事件有关。两项荟萃分析的结果显示，不仅在一般人群中，而且在T2DM患者中，以及接收他汀类药物治疗且HDL-c水平较低（≤0.9 mmol/L）的个体，与HDL-c水平＞1.1 mmol/L的人群相比，主要CV事件的发生率更高。虽然较低的HDL-c水平预测CV风险增加，但是必须考虑到其与其他风险因素（如，LDL-c和甘油三酯水平）的代谢相互关系。

 

心血管风险受多因素共同影响-治疗应不仅限于控制LDL-c水平。ASCOT-BPLA试验入选了19,257例心血管高危患者，在进行高血压以及预防时使用氨氯地平可减少中风发生率和病死率；ASCOT-LLA试验选取了10,305例总胆固醇≤250 mg/dL切位接受降脂治疗的患者，研究发现，阿托伐他汀降低了主要结局和中风的发生率。（如图1）对多重危险因素并存的高血压患者进行综合干预，可使患者综合获益。具体来讲，对LDL-c进行干预，高血压患者获益更加明确。

 

 

图1  阿托伐他汀降低了主要结局和中风的发生率

 

TG的升高与心血管疾病患者的长期预后相关

 

从流行病学调查的结果看，TG升高与心血管事件的发生呈正相关，但研究结果并不一致。若仅校正患者的年龄及性别，TG与心血管事件呈正相关，但若进一步校正危险因素（如，HDL-c）则相关性降低。

 

ACCORD血脂研究发现，经他汀治疗LDL-c达标的TG≥2.3 mmol/L且低HDL-c患者的心血管风险显著高于其他患者。（如图2）

 

 

图2  ACCORD血脂研究

 

Dal-OUTCOMES和MIRACL研究显示，空腹TG水平升高与ACS的短期及长期风险密切相关（如图3）。以上研究均说明，TG的升高与心血管疾病患者的长期预后相关。

 

 

图3  Dal-OUTCOMES和MIRACL研究

 

低HDL-c水平与心血管事件发生率升高相关

 

CTT荟萃分析了14个应用他汀类药物的随机临床试验，统计糖尿病/非糖尿病患者的主要心血管事件发生率发现，HDL-c水平越低主要心血管事件发生率越高；即使对于单纯糖尿病患者该结果也一致。

 

图4  CTT荟萃分析

 

（表2  对于LDL-c已达标的患者，高TG和低HDL-c具有显著的协同升高冠心病风险的作用）

 

对于LDL-c已达标的患者，非HDL-c升高伴随着更高的心血管风险（图5）。在心血管高危患者中，只降低LDL-c而非HDL-c依然升高，则仍然存在患者的心血管事件发生率升高的状态。该结果提示，非HDL-c的升高可能比LDL-c更需要关注。

 

TG水平升高与糖尿病微血管并发症风险显著相关，该结果已在REALIST研究中得到证实，TG每升高0.5 mmol/L，微血管并发症风险升高16%。

 

从上述研究分析克制，致动脉粥样硬化性血脂异常与微血管风险的增加密切相关。特别是TG升高同时伴有HDL-c降低致动脉粥样硬化性血脂异常患者微血管风险增加有着更深层次的关系。

 

他汀加用非诺贝特在降低剩留心血管风险方面的作用

 

血脂异常和CV风险的一线疗法

 

1.       有大量的来自一级和二级预防研究中已发表数据的证据基础证实，通过以他汀类药物为基础的强化降脂疗法降低LDL-c可以降低CHD事件的发生率。

 

2.       CTT荟萃分析结果显示，使用他汀类治疗，LDL-c每降低一个mmol/L，则大血管事件的5年发生率降低21%。

 

3.       另纳入了14项随机化他汀研究，共18,686例T2DM患者的荟萃分析结果显示，LDL-c每降低一个mmol/L，总死亡率降低9%，血管死亡率降低13%，MI或冠状动脉死亡率降低22%，卒中发生率降低21%。

 

4.       CTT荟萃分析的每一步结果显示，接受他汀类药物治疗的T2DM患者仍有很高的剩留CV风险。

 

5.      基于现有数据，对于致动脉粥样硬化性血脂异常患者，除他汀类单药治疗外，仍需考虑其他的降脂治疗方案。

 

非诺贝特的调脂效应

 

一、改变LDL颗粒的表型

非诺贝特促使动脉粥样硬化性的小而密LDL颗粒转变成更易被清除而不易被氧化的大LDL颗粒。

 

二、升高HDL-c水平

1.非诺贝特增加组成HDL主要载脂蛋白ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ的合成

2.非诺贝特降低CETP活性，从而提高HDL-c水平

3.非诺贝特增加SR-B1的表达，协助胆固醇从巨噬细胞中排除

 

三、降低TG水平

1.非诺贝特在上调Apo V的同时下调Apo CⅢ的合成，从而增加富含甘油三酯的脂蛋白的脂肪分解和血浆清除

2.非诺贝特通过降低脂肪酸的可用性来抑制甘油三酯和VLDL的合成

 

他汀药物基础上加用非诺贝特治疗在改善血脂指标上的作用，在很多研究中有所体现。如SAFARI试验，降低TG、VLDL-c、LDL-C,并且在一定程度上升高HDL-c（图5）。

 

 

图5  SAFARI试验

 

非诺贝特可以显著减少高TG伴低HDL-c的2型糖尿病患者的心血管风险。FIELD研究结果显示，低HDL-c患者心血管死亡、MI、冠状动脉/颈动脉事件或血运重建相对风险降低14%，TG≥1.7 mmol/L患者事件发生率降低13%，TG≥2.3 mmol/L且低HDL-c患者事件发生率降低2%（图6）。

 

 

图6  FIELD研究

 

在他汀药物基础上加用非诺贝特治疗在降低剩留CV风险上的作用。ACCORD研究结果为阴性，但是亚组分析结果表明在TG＞2.3 mmol/L，HDL-c≤0.88 mmol/L时，主要心血管事件相对风险降低31%，具有统计学意义（图7）。

 

图7  在他汀药物基础上加用非诺贝特治疗在降低剩留CV风险上的作用

 

贝特类药物在降低剩留CV风险上的作用。贝特类荟萃分析显示，致动脉粥样硬化性血脂异常患者,TG升高伴HDL-c降低，经过非诺贝特治疗可使心血管事件风险降低35%；其他患者贝特类药物获益不显著（图8）。

 

图8  贝特类药物在降低剩留CV风险上的作用

 

非诺贝特和他汀联合治疗对与他汀单药治疗的安全性

 

与非诺贝特或他汀单药治疗相比，非诺贝特和他汀联合治疗并没有导致严重不良事件的发生率升高。

 

 表3  非诺贝特和他汀联合治疗对与他汀单药治疗安全性的比较

 

ACCORD研究中，超过2700例受试者连用非诺贝特160 mg与辛伐他汀20-40 mg，平均随访4.7年，没有发现肝脏或其它疾病的发生有明显增加。

 

专家组共识总结

 

1.高LDL-c和TG水平均与心血管事件的风险升高相关，合并低HDL-c水平可进一步家中该风险；非HDL-c可能是比LDL-c更好的心血管风险标记物；应该给予脂蛋白残粒更多的关注。

 

2.应该同时测量HDL-c和TG水平，以对剩留CV风险进行评估。

 

3.在临床实践中，测量非HDL-c和非空腹TG水平有助于评估心血管风险，应该将非HDL-c水平达标作为心血管风险管理的重点。

 

4.治疗应该遵循EAS/ESC指南，重点关注高危或极高危患者（即，非HDL-c和TG水平升高，HDL-c水平较低）以及代谢综合征患者。

 

5.需要增加对二级预防的关注。

 

6.在他汀治疗下，TG水平升高、HDL-c水平较低的高危患者可以从非诺贝特和他汀联合治疗中获益。

 

来源：医心网

编辑：Yvonna