作者：张毅

     上海市第十人民医院（同济大学附属第十人民医院）

    2020年11月15日，在美国达拉斯举办的美国心脏病协会（AHA）2020年科学会议上发表了SAMSON研究的最新结果。研究结果显示：在因副作用而停止服用他汀类药物的患者中，他汀类药物可能不是罪魁祸首，因为服用安慰剂的患者报告了几乎同样的副作用。研究结果也同期发表在N Eng J Med（ NEJM ）杂志上。

研究背景

   众所周知，他汀类药物可以非常有效地降低低密度脂蛋白胆固醇，从而有效降低心脑血管事件。在30年的他汀临床研究中，无论在一级还是二级预防的角度，他汀均表现出良好的心脑血管保护效果。

   然而，临床不断有患者自述服用他汀药物后出现诸如肌肉疼痛等副作用而停止服药，临床上出现较大比重的所谓无法耐受他汀的患者。既往的安慰剂对照随机试验（RCT研究）中，也没有明确的证据表明服用他汀类药物比服用安慰剂在副作用症状上有明显的差异。在此背景下，SAMSON研究旨在评估这些存在他汀不耐受的患者在停药时的症状，并将这些受试者在不知情的情况下口服了他汀类药物与安慰剂时的症状进行记录和比较。

SAMSON 研究简介

   本研究采用三臂、双盲、单病例随机对照试验（n-of-1研究设计），评价他汀片和安慰剂片相比是否会引起更多的副反应症状。在2016年6月至2019年3月期间，本研究招募60名因副作用而放弃他汀类药物的参与者。参与者每人拿到12个药瓶（每瓶内有一个月的药品）：4个药瓶装有他汀类药物（每天20毫克阿托伐他汀），4个药瓶装有安慰剂，4个是空药瓶。患者每天通过智能手机应用程序报告副作用的严重程度，范围从0（“无症状”）到100（“最糟糕”）。如果症状变得无法忍受，则停药一个月。主要终点是反安慰剂比率（nocebo ratio）：服用他汀类药物和安慰剂引起的副作用症状强度之比。具体而言为，（服用安慰剂月份的症状强度-无药物服用期的症状强度）/（服用他汀月份的症状强度-无药物服用期的症状强度）。49名参与者完成了12个月的研究。

     如果按照最初的主要终点，研究结果显示：nocebo ratio为2.2，95%CI -62.3-66.7。造成这个数值如此之高，且可信区间如此之宽的原因是，部分患者在服用他汀药物时报告的症状与无药物服用期间的症状强度之差非常微小或者是负数（也就是分母太小）。

  随后，独立的统计师建议了另一种分析方案。结果显示：无药物服用月的平均症状强度为8.0（95%CI 4.7-11.3），安慰剂服用月份的平均症状强度为15.4（12.1-18.7；与无药物服用月相比P<0.001），他汀类药物服用月为16.3（13.0-19.6；与无药物服用月相比P<0.001 ；与安慰剂服用月相比P=0.39）。试验结束6个月之后，30例患者成功地继续使用他汀，4例患者打算继续口服他汀，1例患者无法取得联系。仍然有25例患者没有也不愿意继续使用他汀。

    在临床上不能耐受他汀的患者中，90%不良反应症状可能不是来自他汀药物本身，安慰剂组也表现出了相似的不良反应。其中，有大约一半的患者可以成功的继续使用他汀类药物。

精点之声

   临床上许多药物的不良反应，可能在舆论与媒体宣传过程中得到了放大，比如我们所熟悉的钙离子拮抗剂（CCB）引起的脸红和腿肿，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）引起的干咳，以及今天我们看到的他汀类药物引起的肌肉疼痛与肝脏损伤。这些非常常见的副作用，特别是症状方面的副作用，在临床上容易被归纳为“临床常规”，因而缺乏系统和科学的研究论证。因此，当我们这些临床医生看到诸如SAMSON这样的研究来直面临床常见的问题，采用独特而巧妙的研究设计，利用60例病人*1年的APP随访，就产出了NEJM级别的文章，往往心中五味杂陈。类似的情况还有2年前NEJM发表的理发师研究等。

   在感叹之余，我们还是先看看SAMSON研究的科研设计。本研究采用了流行的单病例随机对照试验设计（n-of-1设计），该设计是针对单个患者开展的试验，通常，每个单病例随机对照试验内部包括多个治疗轮次。每个轮次内部包括两个治疗期和一个洗脱期。两个治疗期内，患者随机接受不同的治疗措施，而洗脱期位于两个治疗期之间，用于消除上一个治疗期的延迟效应。在研究诸如症状类的主观性很强的临床问题上，本研究采用了信息化手段的客观的评价方法+研究者与患者双盲的研究设计+相对客观的终点评价手段（nocebo ratio），这无疑是本研究的特色与亮点，也是研究结果得到大家信服的重要原因。

   除此之外，我们也需要看到，今年AHA 2020展现出越来越多的基于信息化手段的设备或者算法，形成了很多非常有意思的研究结果。这些研究旨在获得更优化的疾病治疗或管理效果，且有效节省了医疗资源。比如血压和胆固醇管理的Digital Care Transformation研究，优化心衰管理工具的EPIC-HF研究，音频分享促进心衰预后的MyROAD研究，可穿戴设备筛查房颤的mSToPS研究，以及单导心电图筛查老年房颤的VITAL-AF研究等。随着信息化手段的进步，未来通过可穿戴/人工智能算法优化慢病诊疗流程的研究将越来越受欢迎。笔者目前正在进行的极简式高血压管理研究（SIMPLE研究）也是利用互联网血压计+人工智能降压预设算法+2周电话随访/配药的方式，验证基于互联网医院模式下的高血压管理的可行性。

  最后，我们也需要看到本研究仅限于诸如乏力、肌痛等他汀引起的主观症状类的不良反应，而不包括诸如肝脏损伤、横溶剂溶解或新发糖尿病等客观证据支撑的不良反应。在解读本研究时需要审慎。

张毅

     张毅，MD, PhD, FACC，FESC，留法医学博士，上海市第十人民医院心脏中心副主任医师；同济大学副教授、博士研究生导师；上海医学会心血管病分会高血压学组副组长；中华医学会心血管病分会创新与转化学组委员；中华医学会内科学分会临床循证医学学组 委员；同济大学临床流行病学与循证医学研究所副所长；中国心血管医生创新俱乐部执行委员；上海市拳击协会理事；国际拳坛医师协会委员。已发表SCI文章72篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文48篇，总影响因子为174分，最高单篇影响因子15.8分，总被引1042次，h指数19。一篇论文曾获美国AHA Hypertension杂志年度最佳临床型论文奖，单篇被引187次。2020年一篇JAHA杂志文章总被引用220次，被Web of Science评为中国区高被引论文。2020年与Bryan Williams教授联合在LANCET杂志（IF=59）发表评论性文章。主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目1项，上海市卫计委优青项目1项。曾获同济大学首届十佳医务青年；东方心脏病学会东方新星提名奖；上海市卫生系统“新优青”。曾获上海市医学科技奖三等奖，中华医学科技进步二等奖。现任美国心脏病协会委员(FACC)，欧洲心脏病协会委员（FESC），欧洲高血压协会（ESH）委员，国际高血压学会（ISH）委员，任Hypertension、Artificial Intelligence Review等杂志的审稿人。目前申请/获得国家发明专利15项，实用新型专利10项，软件著作权证书5项。