王宏宇

        从二十世纪七十年代开始，一些观察性的研究结果显示血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对心脏、肾脏和脑等重要脏器有害[1]。针对阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物研发给我们开辟了高血压、充血性心力衰竭和慢性肾功能衰竭的新纪元。尤其是刚刚发表的LIFE（Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension）研究主要观察血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（ARB）losartan对平均年龄在67岁合并左室肥厚的高血压患者，主要为单纯收缩期高血压患者终点事件的效应，结果显示losartan比β-阻滞剂阿替洛尔对卒中和新发糖尿病这两个主要终点事件的发生率明显降低[2]。由此在为临床上有效应用ARB进行靶器官保护提供了有力的证据。血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（ARB）研发的目的最初仅局限于克服ACEI阻断RAS同时引起的干咳[3]。事实上，AngⅡ受体亚型有4种[4]，见表1。受体1（AT1）主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；受体2（AT2）主要分布在人胚胎组织中。AngⅡ的主要生理和药理作用是通过AT1受体起作用，包括心血管、肾脏和中枢神经系统的作用[5]。最近，许多口服起效，选择性AT1受体拮抗剂被合成，目前FDA批准有6种在美国和其它欧洲国家治疗高血压，见表2。临床上应用的ARB分三大类①二苯四咪唑类，以losartan为代表，还包括candesartan，irbesartan等；②非二苯四咪唑类，以eprosartan为代表；③非杂环类，以valsartan为代表。
         表1.血管紧张素Ⅱ受体的功能和分布

受体	功能	分布
AT1	血管收缩、钠潴留、抑制肾素分泌、增加内皮素分泌、增加血管加压素释放、激活交感神经系统、促使心肌肥大、刺激血管和心脏纤维化、增强心肌收缩力、诱发心律失常、激活纤溶酶原激活物抑制剂1和刺激过氧化物形成	血管、脑、心脏、肾脏和神经系统
AT2	抗增殖/抑制细胞生长、组织修复、凋亡、血管扩张（可能由一氧化氮介导）、肾和尿路发育、控制血压/钠排泄、刺激肾脏分泌前列腺素、缓激肽和一氧化氮	肾上腺、心脏、脑、胚胎和受损组织
AT3	不清楚	两栖动物的成纤维细胞中
AT4	肾血管扩张、刺激纤溶酶原激活物抑制剂1	脑、心脏、血管、肺、前列腺、肾上腺和肾脏

        我们知道，AngⅡ通过AT1介导体内绝大部分的生理和病理反应。在高血压病、粥样硬化、心室肥厚、心力衰竭、糖尿病和肾病等的发生发展中都起着重要作用。在阻断肾素-血管紧张素（RAS）系统方面，ARB其作用效果与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）大致相同。但随着对ARB的临床应用和研究的深入，越来越显现出其在降压领域的重要地位，发现ARB拮抗AT1比ACEI对RAS的阻断作用更为直接和完全，可能还具有许多潜在的心血管保护作用。这种在受体水平对血管紧张素的作用阻断，对RAS的酶解过程无直接的干扰作用。与ACEI不同的是，ARB并不影响AngⅡ的产生和缓激肽的代谢，这种靶向明确的作用机制不仅使其耐受性极好，而且很少发生相关的咳嗽和低血压[6]。

表2. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药代动力学特性

药物 （具有代谢活性）	生物利用度 （%）	食物效应	是否活性药	半衰期 （小时）	蛋白结合 （%）	剂量（mg/d）
Losartan(EXP3174)	33	无	是	2（6-9）	98.7%（99.8）	50~100
Valsartan	25	有-40%	否	9	95	80~320
Irbesartan	70	无	否	11-15	90	150~300
Candesartan cilexetil	0	0	0	0	0	0
(TCV116)	…	无	是	3.5~4	…	4~16(32)
(CV11974)	42	0	0	3~11	99.5	0
Telmisartan	43	无	否	24	>99	40~80
Eprosartan	15	无（+）	否	5~7	98	400~800

一、 ARB在降压领域的应用
　　 IDNT研究了1715例高血压并发2型糖尿病肾病的患者随机应用irbesartan（300mg每日一次）、氨氯地平（10mg每日一次）或安慰剂对预后的影响。血压目标值为135/85mmHg。主要联合终点是血肌酐水平增加至基线值2倍、发生终末期肾病和全因死亡的时间。次要终点是发生心血管事件。平均随访2.6年。结果irbesartan分别比氨氯地平和安慰剂降低主要终点事件的危险23%（P=0.006）和20%（P=0.02）；降低发生血肌酐水平增加2倍时间的危险37%（P<0.001）和33%（P=0.003）；发生晚期肾病的相对危险irbesartan组低于其它两组（均为P=0.07）；对全因死亡率和心血管事件的联合终点各组间无显著差异。表明这种肾脏保护作用不单纯与血压降低有关[28]。

　　 微量蛋白尿和高血压是促使糖尿病肾病发生发展的重要危险因素。Parving等[29]研究报道了irbesartan对并存糖尿病的高血压患者肾脏保护作用和微量蛋白尿的影响。在这项多中心、随机、双盲和安慰剂对照的试验中，共入选590例并存糖尿病的高血压患者，irbesartan用量为150mg或300mg每日一次，随访2年。主要观察终点为糖尿病肾病开始发生的时间，定义为持续的尿白蛋白存在，即尿白蛋白排泄率>200μg/min，或至少高于基线值30%。结果与安慰剂相比，irbesartan 300mg治疗组和150mg治疗组发生主要终点事件的危险比（hazard ratios）分别为0.30（95% CI 0.14~0.61；P<0.001）和0.61（95% CI 0.34~1.08；P=0.08）。表明irbesartan具有改善2型糖尿病患者肾功能和微量白蛋白尿的效应。实际上约40%的2型糖尿病患者发展成肾病，高血压同时加速肾脏损害，因此，irbesartan对并存有高血压和糖尿病的患者肾功能保护具有重要价值。

4、改善心功能

　　 ELITE-1（The Evaluation of Losartan in the Elderly）[30]比较了losartan和卡托普利对病死率的影响，对65岁以上的心力衰竭患者随访了1年，结果死亡和（或）因心力衰竭住院losartan组为9.4%，卡托普利组为13.2%，危险性降低32%（P=0.075）。危险性的下降主要是由于各种原因的病死率下降，losartan组病死率为4.8%，卡托普利组为8.7%，危险性降低46%（P=0.035）。可能不仅与losartan在受体水平更充分阻断RAS有关，还与阻断AT1后AngII与AT2结合介导的效应有关。样本量更大的ELITE-2结果尽管未证实losartan和卡托普利在减少死亡率和发病率方面的差别，但losartan治疗组的副反应明显少于卡托普利[31-32]。ELITE亚组分析显示captopril和losartan 48周治疗均能阻止左室扩大和心室重构。

　　 Val-HeFT（Valsartan in Heart Failure Trial）是在标准抗心力衰竭治疗（包括ACEI、β阻滞剂、利尿剂及地高辛）的情况下，比较valsartan与安慰剂对心衰患者死亡率及由心衰所致病残率的影响，共入选5010例患者，随访近2年。结果显示总死亡率在两组间无显著性差异；valsartan组明显降低各种原因死亡率和病残率（包括死亡、非Q波心肌梗死和心力衰竭加重住院等）13.3%（P=0.009）。显著降低心力衰竭患者的住院率达27.5%（P=0.00001）；明显改善患者生活质量（P=0.005）[33]。严重心力衰竭患者骨骼肌的血管常常发生重构，这种重构也部分是由于RAS系统活性增强。Malendowicz等[34]研究证实ARB并不加重心力衰竭患者骨骼肌血管的重构。

5、预防卒中和改善认知功能

　　 许多新的策略目前都应用于在高危人群降低卒中发生的危险。比如积极的降脂治疗、抗栓治疗和外科治疗等。最近发表的LIFE研究显示losartan能有效降低高血压患者卒中发生的风险[35]。

　　 ARB作为一种新型的降压药物，除血压降低以外还有其它许多有益作用。过去的一些研究证实高血压可导致认知功能降低，尤其是那些不接受降压药物治疗的患者。在一项临床试验中，losartan能改善高血压患者的认知功能，包括那些老年人（超过73岁）。这种效应并不能单独用血压降低解释，很可能是对整个RAS系统作用的结果。最终为老年人群提高生活质量提供了一种有益的治疗措施[36-37]。

三、 结论

　　 目前已经有充分的证据令我们相信ARB作为新型降压药物在降压治疗领域是安全和有效的，在治疗轻-中度高血压中与ACEI、β-阻滞剂、钙拮抗剂和利尿剂同样有效，但在耐受性方面似乎更好。业已完成和正在进行的大规模临床试验已经和即将证实ARB在靶器官保护中发挥的重要作用，那时会更有助于我们合理使用和理解ARB治疗高血压、心力衰竭和肾脏病变的机理。

 

来源： 医心网