SYNERGY和 A to Z研究结果发表在2004-7-7的JAMA上，这两个研究的结果都表明在ACS患者中依诺肝素效果不差于普通肝素，但是出血并发症比例增加。同时在该期杂志上发表了这两个试验及其他四个ACS中依诺肝素和普通肝素的比较研究的荟萃分析，得出了有利于依诺肝素结论。

在同时刊发的评论中，肯塔基大学的Pranab Das 和 David Moliterno教授说这两个研究和荟萃分析值得所有人借鉴。尽管这些数据仍不能澄清两种抗凝何者更好，一个主要的建议是在ACS发作中改变抗凝药物将带来危险。

A to Z试验最初在2003年的ACC会议上发布，SYNERGY试验和荟萃分析的一些结果发布在今年早期的2004年ACC会议上。尽管以前的研究发现了依诺肝素优于普通肝素之处，但是这些研究主要是在常规使用GP IIb/IIIa以及ACS早期再血管化治疗策略前开展的。A to Z 和SYNERGY目的是探讨当代ACS治疗中依诺肝素是否仍然有益。

A to Z研究

A to Z研究由Duke大学的Michael Blazing教授主持，入选了4000例ACS患者，在替罗非班和阿斯匹林基础上随机分为依诺肝素组和普通肝素组。主要研究终点（死亡、心肌梗死或7天时的缺血复发）显示了依诺肝素有益的趋势但没有显著差异。

A to Z研究的主要终点

主要终点	依诺肝素	普通肝素	相当危险度	95% CI
死亡、心肌梗死或缺血复发(%)	8.4	9.4	0.88	0.71 - 1.08

      
依诺肝素组出血并发症轻度增加，依诺肝素使用时每治疗200例患者增加一例TIMI主要出血事件。A to Z研究作者说“该点的临床意义不大，需要输血的主要出血事件上更是进一步降低。”

A to Z研究的出血并发症

出血事件	依诺肝素	普通肝素	P
TIMI出血事件 (%)	3.0	2.2	0.13
TIMI 主要出血事件 (%)	0.9	0.4	0.05

    
作者总结说“由于易于使用以及适度减低缺血复发事件而不增加输血的需要，在使用替若非班和阿斯匹林的非ST段抬高的ACS患者中依诺肝素优于普通肝素。”

SYNERGY研究

SYNERGY研究由Duke大学的Kenneth Mahaffey教授主持，入选了超过10000例的高危ACS患者，在早期有创治疗策略基础上随机分为依诺肝素组和普通肝素组。主要研究终点30天的死亡和心肌梗死发生率两组相似，但是依诺肝素组出血并发症更多。

SYNERGY研究主要终点

主要终点	依诺肝素	普通肝素	相当危险度	95% CI
死亡/MI (%)	14	14.5	0.96	0.86-1.06

SYNERGY研究的出血并发症

出血	依诺肝素	普通肝素	P
TIMI 主要出血事件 (%)	9.1	7.6	0.008
GUSTO 严重出血事件 (%)	2.7	2.2	0.08
输血 (%)	17.0	16.0	0.16

     
由于SYNERGY研究的多数患者在随机为依诺肝素和普通肝素前均使用了抗凝药物，研究者于是分析了随机分组前没有抗凝的患者，该分析显示依诺肝素组30天的死亡和心肌梗死危险度从总的0.96下降至0.83，但是依诺肝素组的TIMI主要出血事件从1.17增加至1.45。

SYNERGY研究中有800例患者随机后转换为另一种开放的抗凝药物，而这组患者不良事件显著升高，30天的死亡和心肌梗死增加了1/3(13.9%和18.5%)，输血患者比例增加超过1倍(15.2% 和 31.5%)。

SYNERGY研究作者总结说：“依诺肝素是普通肝素的安全有效的替代治疗，其易用性能平衡出血事件的轻度增加。在ACS发作中改变抗凝药物的做法是危险的，带来出血事件增加和临床益处降低。”

荟萃分析有利于依诺肝素

荟萃分析中，Duke大学的John Peterson和多个SYNERGY 以及 A to Z的主要作者总结了A to Z、 SYNERGY和以前四个研究 (ESSENCE、TIMI 11B、ACUTE II和INTERACT)的结果，共22000例ACS患者中比较依诺肝素和普通肝素。

该荟萃分析表明在总的研究人群中，依诺肝素显著降低30天的死亡、心肌梗死复合终点，在随机前没有接受抗凝治疗的患者中更为明显，而主要出血和输血比例没有差异。

荟萃分析中30天死亡和心肌梗死

死亡 / MI	依诺肝素	普通肝素	相当危险度 95%	CI
所有患者(%)	10.1	11	0.91	0.83-0.99
随机前没有抗凝治疗的患者 (%)	8.0	9.4	0.81	0.70-0.94

        
荟萃分析中7天主要出血事件

主要出血	依诺肝素	普通肝素	相当危险度	95% CI
所有患者 (%)	4.7	4.5	1.04	0.89-1.30
随机前没有抗凝治疗的患者(%)	3.8	3.4	1.15	0.86-1.55

      
 作者总结说，“随机分组前没有抗凝的患者明显的和一致的益处表明在ACS的一线治疗中依诺肝素可能优于普通肝素。”

但是在评论中Das 和Moliterno指出，“假如A to Z 或SYNERGY表明依诺肝素优于普通肝素，就象多数人期待或预期的那样，评论者就会极力赞美而不是深入透视。同样也不需要包括以前的和小型研究的荟萃分析来替依诺肝素的益处来辩护。”

他们报告说SYNERGY研究中，依诺肝素治疗来防止1例30天死亡或MI的病例数是184，出现一例TIMI主要出血事件的例数是68，这些最新的结果能公正的评价依诺肝素和普通肝素的使用。

他们说，“依诺肝素的支持者现在有更多证据支持即使在当代治疗中依诺肝素依旧是普通肝素的合理的替代治疗，”但是“对于那些普通肝素支持者而言，这些研究表明依诺肝素的益处要低于以前的研究结果，可能是因为住院和再血管化治疗间有出血危险的间期缩短。而在高危患者更积极治疗的策略、多种药物抗凝以及介入手术中动脉闭合器械的使用的年代中，依诺肝素可能的益处也被可能的出血并发症增加所抹杀。”

 

来源： 医心网