雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher)在长病变和多支血管病变中的应用 　　

长病变和多支血管病变一直是冠脉介入治疗中的挑战性病变。在裸支架时代,由于其再狭窄率、主要不良心脏事件(MACE)发生率高,因此有这类病变的患者多被建议接受外科冠脉搭桥术(CABG)治疗。近5年来,随着雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher?誖,Cordis,Johnson & Johnson,USA)在临床上的广泛应用,越来越多的资料表明,使用Cypher支架治疗这类病变也安全有效。 　　Cypher在长病变中的应用 　　1. SIRIUS研究亚组分析 　　与FIM研究和RAVEL研究相比,SIRIUS研究入选患者病变的长度明显增加(15~30 mm,平均病变长度:Cypher组18.2 mm,对照组18.1 mm),置入支架的长度分别为28.3 mm和27.9 mm。 　　亚组分析表明,Cypher组8个月后晚期管腔丢失明显低于金属裸支架组(支架内:0.23 mm对1.14 mm,P<0.001;节段内:0.20 mm对0.93 mm,P<0.001),与之相对应,Cypher组再狭窄发生率也显著低于对照组(支架内:7.0%对42.7%,P<0.001;节段内:8.8%对42.7%,P<0.001)。支架长度每增加10 mm,支架内再狭窄发生率在对照组增加13%,而在Cypher组仅增加1.6%。此外,Cypher组患者随访期MACE发生率显著低于金属裸支架组(8.% 对22.6%,P<0.001),MACE发生率降低主要源于Cypher组靶病变血运重建率(TLR)的降低(4.5%对17.9%, P<0.001)。令人感兴趣的是,尽管在长病变内使用较长或多个Cypher支架,支架的重叠长度为4.6 mm,但是与金属裸支架相比,这一治疗策略并没有增加支架内血栓形成的发生率(表1)。 　　2. C-SIRIUS 和E-SIRIUS研究 　　C-SIRIUS研究为一项在加拿大进行的随机双盲研究,共入选了100例患者。入选病变的长度为15~32 mm (Cypher组平均支架长度为14.5 mm,对照组为12.6 mm)。每一患者平均置入支架1.5枚,40%的患者置入2个或2个以上支架。支架与病变长度比为1.8。 　　8个月冠脉造影随访结果表明,Cypher组晚期管腔丢失和再狭窄发生率均低于对照组(表2)。9个月临床随访中无一例患者死亡或非Q波心肌梗死发生。两组分别各有1例支架内血栓形成。Cypher组TLR(4%对18%,P=0.05)和MACE(4%对18%,P=0.05)的发生率明显低于对照组。 　　与C-SIRIUS相似,在欧洲进行的E-SIRIUS研究入选病变的长度也为15~32 mm(Cypher组平均支架长度为14.9 mm,对照组为15.1 mm)。Cypher组有49%的患者接受2个或2个以上支架治疗,其中34%的支架为串联置入(overlapping)。 　　研究结果表明,与对照组患者相比,Cypher组患者的再狭窄发生率(5.9%对42.3%,P=0.001)、TLR (4.0%对20.9%,P<0.001 )和MACE发生率(8.0%对22.6%,P=0.002)明显降低。然而必须指出的是,尽管与FIM研究、RAVEL研究相比,C-SIRIUS和E-SIRIUS研究入选病变的长度明显增加,但是该长度仍小于经典意义上的弥漫性长病变(>20 mm)。 　　3. RESEARCH注册研究亚组分析 　　在SIRIUS研究中,入选病变的最长长度为30 mm,该长度仍显著低于临床实践中常见的弥漫性长病变,所以SIRIUS研究不能回答Cypher支架在病变长度>30 mm患者中的疗效。与SIRIUS研究相比,RESEARCH注册研究中病变的长度明显增加。 　　2004年, Degertekin等对RESEARCH注册研究进行了亚组分析,亚组分析主要针对病变长度>36 mm的患者,508例置入Cypher支架的患者中有96例病变长度>36 mm。所有患者至少使用2个或2个以上的Cypher支架(每处病变使用支架的平均数目为2.66枚,最多使用6枚),支架的平均长度为61.2 mm(41~134 mm)。6个月冠脉造影随访结果表明,界定再狭窄率为11.9%,支架内晚期管腔丢失为0.13 mm。在近11个月的临床随访中,MACE发生率为8.3%,1例患者术中出现无复流现象。与SIRIUS研究相似,在该研究中,MACE发生率的降低主要是因为Cypher支架显著降低了TLR(4.2%)。与既往文献报道使用金属裸支架治疗长病变的研究结果(其晚期管腔丢失为0.79~1.41 mm,MACE发生率为23%~25%)相比,Cypher支架治疗长病变,其晚期管腔丢失和MACE发生率明显降低。 　　4. ISAR-SMART 3研究 　　如果长病变同时合并小血管病变,再狭窄发生率和MACE发生率将会显著增加。刚刚发表的ISAR-SMART 3研究再次证明了Cypher支架对这类高危病变患者疗效优异。 　　ISAR-SMRAT 3研究为一项随机研究,旨在比较Cypher支架(180例)和紫杉醇药物洗脱支架(180例)在小血管病变(<2.8 mm)中的疗效。在这项研究中值得注意的是,两组患者平均病变的长度均>20 mm。研究结果表明,Cypher支架在晚期管腔丢失(支架内:0.25 mm对0.56 mm,P<0.001;节段内:0.13 mm对0.34 mm,P<0001)、再狭窄率和TLR等方面均明显优于紫杉醇药物洗脱支架(图1)。尽管该研究并没有得出Cypher支架在小血管长病变中肯定优于紫杉醇洗脱支架的结论,但是Cypher支架在这类高危病变中的表现仍给人留下深刻印象。 　　长病变药物洗脱支架研究 　　最近,Park医生在CCI杂志发表了长病变药物洗脱支架(Long Drug-Eluting Stent Study)的非随机、前瞻性、多中心研究结果。该研究的主要目的是评价不同药物洗脱支架在长病变中的疗效和安全性。527例患者分别接受Cypher支架(223处病变)、紫杉醇药物洗脱支架(194处病变)和金属裸支架(201处病变)治疗。与金属裸支架的病变长度(32 mm)相比,Cypher组(36 mm)和紫杉醇药物洗脱支架组(36 mm) 的病变长度明显增加。 　　6个月冠脉造影随访结果表明,Cypher组(9.3%,P<0.001)和紫杉醇药物洗脱支架组(21.3%,P<0.001)节段内再狭窄发生率明显低于金属裸支架(42.5%)。9个月临床随访结果显示,药物洗脱支架组MACE发生率(Cypher组:13.0%,P<0.001;紫杉醇药物洗脱支架组:15.7%,P<0.001)也明显低于金属裸支架组(26.6%)。研究者对两种不同的药物洗脱支架进行比较后发现,Cypher支架组节段内再狭窄发生率显著低于紫杉醇洗脱支架组(9.3% 对21.3%,P=0.002)。 　　据估计,在支架时代,大约25%的长病变患者接受串联置入支架。然而很多医生对串联置入药物洗脱支架治疗长病变存有顾虑,其原因主要在于支架重叠部分或者串联置入支架可能会增加心肌梗死的发生率及无复流现象,从而增加MACE发生率。这种顾虑尤其表现在TAXUSⅤ研究结果发表以后,因为该研究显示,串联置入紫杉醇药物洗脱支架显著增加非Q波心肌梗死的发病率。但SIRIUS、C-SIRIUS、E-SIRIUS、RESEARCH和韩国长病变研究,尤其是后两个研究中,几乎所有的病变都接受了支架串联置入,与金属裸支架相比,串联置入Cypher支架并没有使这两类不良事件的发生率增加。因此,在今年1月份,美国FDA增加了Cypher支架的一项新的应用适应证,这是目前FDA批准的唯一一个可用于串联置入治疗长病变的药物洗脱支架。 　　Cypher在多支血管病变中的应用:ARTSⅡ研究 　　大量研究表明,多支血管病变是主要不良心脑血管事件(MACCE)和靶病变血运重建率(TVR)的主要预测因素。对于这类高危病变治疗策略的选择一直存有争议。 　　2005年ESC会议上,来自荷兰鹿特丹的Serryus医生公布了ARTSⅡ研究的结果。该研究为最早研究药物洗脱支架在多支血管病变中应用的多中心、非随机的开放研究,旨在观察Cypher支架在多支血管病变中的疗效,并且和已经发表的ARTSⅠ研究中的CABG治疗组进行疗效比较。与ARTSⅠ研究CABG治疗组患者相比,ARTSⅡ研究入选了更多的糖尿病患者(16%对26%)和3支血管病变患者(30%对54%),而且每一患者的平均病变数也较多(2.8对3.6)。尽管在ARTSⅡ研究中入选了病情较为严重的患者,然而其12个月内Cypher组患者的MACCE发生率与ARTSⅠ研究CABG治疗组相似(10.4% 对 11.6%)。对糖尿病患者进行的亚组分析显示,12个月内Cypher组患者MACCE发生率与ARTSⅠ研究中CABG治疗组相似(15.7%对14.6%)。此外,值得关注的是,在ARTSⅡ研究中,Cypher组亚急性血栓形成的发生率为0.8%,较使用裸支架的患者下降2.8%(P=0.009),仅2例(0.3%)出现晚期血管闭塞。ARTSⅡ研究再次强有力地证实了Cypher支架在复杂病变中的安全性和优异疗效。 　　与金属裸支架相比,在复杂病变中(诸如长病变、多支血管病变)置入Cypher支架可以显著减少患者的再狭窄率和MACE发生率,同时并不增加支架内血栓形成的发生率。然而必须强调的是,对于同时具有多个高危临床因素和病变因素的患者,置入药物洗脱支架的安全性和有效性仍需进一步研究。 　　表1 SIRIUS研究亚组分析:临床随访结果 　　Cypher组(176例) 金属裸支架组(168例) P值 　　住院期间MACE(%) 4.5 4.2 NS 　　随访期MACE(%) 8.5 22.6 P<0.001 　　TLR(%) 4.5 17.9 P<0.001 　　亚急性血栓形成(%) 0.6 0.6 NS 　　晚期血栓形成(%) 0 0 - 　　表2 C-SIRIUS研究8个月冠脉造影随访QCA结果 　　Cypher组 对照组 P值 　　晚期管腔丢失(mm) 　　支架内 0.12±0.37 1.02±0.69 P<0.001 　　节段内 0.12±0.35 0.79±0.74 P<0.001 　　再狭窄发生率(%) 　　支架内 0 45.5 P<0.001 　　节段内 2.3 52.3 P<0.001