评价缓慢释放和中等速度释放的含多聚体载体紫杉醇药物洗脱支架对冠状动脉病变有效性的随机临床研究
发布于:2003-12-23 13:03
唐熠达 译 原著：Antonio Colombo, Janusz Drzewiecki, Adrian Banning, et al. TAXUS II研究小组 (Circulation, 2003, 108; r36-r42)
摘要
背景：早期一些小样本的临床研究证实对冠状动脉新生病变局部应用紫杉醇药物洗脱支架能成功降低再狭窄率。
方法和结果：本研究是一项随机、安慰剂对照研究，共有38个临床中心的536例患者入选，目的是为了评价应用缓慢释放和中等速度释放的含多聚体载体紫杉醇药物洗脱支架对自身冠状动脉单支、初发病变行血管再灌注治疗的效果。第一部分研究对比了缓慢释放型TAXUS药物支架与对照裸支架的效果，第二部分研究对比了中等速度释放型TAXUS药物支架与第二组对照裸支架的效果，研究的初级终点是术后6个月时应用血管内超声探测到的支架内净血流阻塞的比例，次级终点是6个月时冠状动脉造影显示的再狭窄和6个月以及12个月时严重负性心脏事件（包括心脏性死亡、心肌梗死和再次血管再灌注治疗）的发生率。6个月时，支架内净血流阻塞比例在TAXUS药物支架组（缓慢释放型为7.9%，中等速度释放型为7.8%）要远比相应的对照组为低（23.2%和20.5%，两者均<0.0001），这与冠状动脉造影显示的再狭窄情况相符合：缓慢释放型TAXUS支架使再狭窄率从17.9%降至2.3%（P<0.0001），而中等速度释放型TAXUS支架使再狭窄率从20.2%降至4.7%（P=0.0002）。12个月时的严重负性心脏事件发生率在TAXUS药物支架组（缓慢释放型为10.9%，中等速度释放型为9.9%）远低于其各自的对照组（22.0%和21.4%，P=0.0192），这主要是因为TAXUS药物支架显著减少了对靶病变的再次血管重建治疗的需求。
结论：与裸金属支架相比，紫杉醇药物洗脱支架能减少支架内新生内膜的形成和再狭窄并显著改善单支冠状动脉新生病变患者12个月时的临床效果。
药物涂层支架被认为是在冠状动脉支架置入时能提供局部药物释放而预防再狭窄的方法之一。紫杉醇是一种稳定细胞微管系统的药物，能阻断目前被认为是参与再狭窄过程的多个作用环节[1]。早期一些验证多聚体载体紫杉醇药物洗脱支架的临床有效性研究提供了充分的安全性方面的证据[2, 3]。本研究的目的是为了评价两种不同释放模式紫杉醇药物洗脱支架对一组大样本患者的安全性和有效性，另外本研究还涉及了四个有关药物涂层支架的方面：支架内血栓、边缘再狭窄、不完全并置以及动脉瘤形成。
方法
患者选择
本随机、双盲对照研究共有38个医学中心参加（详情见附录），其研究方案已经由各个参与研究中心的伦理委员会所论证，所有患者入选前均书面签署同意书。
合格的患者包括稳定性或不稳定性心绞痛、静息状态心肌缺血发作，年龄大于18岁，同意接受冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）者。冠状动脉造影入选标准包括单支新生病变，估测狭窄程度 3 50%而 ￡ 99%；估测病变长度 ￡ 12 mm，该病变位于直径在3.0-3.5 mm自身冠状动脉中；排除标准包括30天内做过PCI手术、左室射血分数 < 30%、心肌梗死进展、无保护性左主干病变、需要置入长度在15 mm以上的支架以达到完全覆盖病变的目的。
多聚体载体紫杉醇药物洗脱支架
TAXUS支架是一种在激光蚀刻不锈钢支架上包被了一层适当的多聚体载体，以控制紫杉醇的释放，在支架置入后头48小时有一个爆破释放相，紧随其后是一个持续大约10天的缓慢释放相[4]，此紫杉醇药物支架所包被的紫杉醇总剂量大约是1 ug/mm2，评价两种紫杉醇的释放模式，缓慢释放和中速释放，在总剂量中，缓慢释放型分解大约90%，而中速释放型分解大约75%，除此之外，再检测不到紫杉醇的释放了。本研究所用的对照支架是不含涂层的NIR金属裸支架，所研究支架为安置于20 mm长度球囊释放导管上的长度为15 mm，直径为3.0或3.5 mm的紫杉醇药物洗脱支架。
研究过程
第一组患者被随机分入缓慢释放型紫杉醇药物洗脱支架组或对照组，经资料监测委员会审核后，第二组患者被随机分入中速释放型紫杉醇药物洗脱支架组或对照组。
为了保持双盲，紫杉醇药物洗脱支架和对照裸支架在物理性状和X线透光性能上均无差异。血管内超声、定量冠状动脉造影中心实验室以及临床事件评定委员会均双盲评价患者各项指标。
在行心导管前24小时，或至少在随机置入支架前4小时，患者需口服300 mg氯吡格雷（除非既往已经开始使用）和75 mg阿司匹林。符合冠状动脉造影入选标准者则按照标准介入治疗方案进行随机分组置入支架。手术操作过程中给予肝素保持激活的凝血时间 3 250秒。若置入支架的血管出现问题允许置入另外的支架，但第二个支架要与第一个支架同等型号，若需要置入第三个支架，则可由术者决定应用他认为合适的除被研究以外的任何支架。支架置入后，患者需服用氯吡格雷75 mg/d（或抵克力得250 mg/d）至少6个月，阿司匹林75 mg/d终生。
随访
在出院时以及术后1、6和12个月时收集各项临床资料，患者平均被随访至第五年，这些结果将于以后发表，如前所述，血管内超声和定量冠状动脉造影评价在术后当时及6个月时进行[2]。
血管内超声和（IVUS）定量冠状动脉造影（QCA）
定量血管内超声和定量冠状动脉造影结果由一个中心实验室（Cardialysis BV，鹿特丹，荷兰）按照既往已经确立的方法进行分析[5，6]。本文发表的血管内超声结果是对支架置入的血管节段进行分析的结果，而定量冠状动脉造影结果则是对支架置入的血管节段以及整体血管分析节段的分析结果。整体血管分析节段被定义为支架置入的血管节段加上近端及远端各5 mm。支架内分析包括对在PCI过程中对靶病变实施治疗的所有支架进行的分析。应用血管内超声来对支架置入不完全进行识别，若发现支架闭合冠后有血流则表明支架闭合冠与血管壁贴合不良，若有一个或更多的支架闭合冠与血管壁贴合不良，则被认为是支架置入不完全。
研究终点
初级终点指标是术后6个月时应用血管内超声测定的支架被新生内膜堵塞的百分比。次级终点包括主要负性心脏事件发生率（MACE），这又包括心脏性死亡、Q波性心肌梗死、非Q波性心肌梗死以及术后1、6和12个月时的再次靶血管重建术。非Q波性心肌梗死被定义为有CK（肌酸激酶）升高至大于正常值的2倍并伴有CK-MB（肌酸激酶同工酶）的升高，而心电图上没有病理性Q波的形成。靶血管重建术包括对靶血管进行的任何冠状动脉搭桥术（CABG）和冠状动脉介入治疗（PCI）。靶病变血管重建术被用来治疗那些发生再狭窄的血管分析节段（支架加上两端边缘各5 mm）。术后6个月的定量冠状动脉造影评价指标包括再狭窄（直径狭窄程度大于50%）、参照血管直径、最小腔隙直径、直径狭窄百分比和晚期管腔丢失。
有一个独立的临床事件评估委员会来评价主要负性心脏事件发生率（MACE）。另一个独立的资料监测委员会从潜在的安全角度来评估各项资料。
统计学分析
本研究的初始假说是紫杉醇洗脱支架与对照裸支架相比在6个月时能够减少支架内净容积的阻塞。无紫杉醇涂层的对照裸支架估计支架内净容积减少大约为26±17%[7]，按照血管内超声6个月时的磨损率来评价每部分患者各治疗组间25%和35%的差异，使其达到80%可信限，估计每组需要133例患者，此样本量是为了评价用平均值计算的两组t检验而计算出的。安全性和有效性变量被用来分析预计被治疗人群。缓慢释放型和中速释放型紫杉醇洗脱支架均与其对应的对照组相对比。连续变量用均值±标准差表示，并应用单因素方差分析的双尾概率分析进行统计学处理；非连续变量用率表示，并应用Fisher’s精确检验的双尾概率分析进行统计学处理。生存曲线分析用Wilcoxon检验进行。概率值小于0.05被认为有统计学差异。
结果
患者临床特点
从2001年6月至2002年1月，共536例患者被随机分入两组连贯但又相互独立的研究中：267例患者入缓慢释放型紫杉醇药物洗脱支架（TAXUS-SR）研究中（TAXUS-SR组131例，对照组136例），269例患者入中速释放型紫杉醇药物洗脱支架（TAXUS-MR）研究中（TAXUS-MR组135例，对照组134例）。每部分研究中的治疗组和对照组患者的人口统计学资料和临床资料均相互匹配（表1）。
表1：基线时患者的临床特征
|
特征
|
TAXUS-SR
(n=131) |
SR Control
(n=136) |
TAXUS-MR
(n=135) |
MR ontrol
(n=134) |
|
年龄
|
61.5±10.5
|
60.4±9.3
|
59.3±10.1
|
59.3±10.0
|
|
男性
|
70
|
79
|
76
|
77
|
|
目前仍在吸烟者
|
21
|
25
|
24
|
29
|
|
糖尿病患者
|
11
|
16
|
17
|
14
|
|
高血压患者
|
63
|
67
|
60
|
56
|
|
心绞痛患者
|
|
|
|
|
|
稳定
|
57
|
56
|
67
|
58
|
|
不稳定
|
35
|
33
|
30
|
40
|
|
既往曾患心肌梗死
|
36
|
43
|
39
|
42
|
|
既往曾行血管重建术
|
12
|
17
|
17
|
13
|
|
冠状动脉靶血管
|
|
|
|
|
|
前降支
|
40
|
44
|
42
|
52
|
|
回旋支
|
22
|
16
|
25
|
15
|
|
右冠状动脉
|
38
|
40
|
33
|
33
|
|
参照血管直径，mm
|
2.8±0.4
|
2.8±0.5
|
2.7±0.5
|
2.7±0.5
|
|
靶病变长度，mm
|
10.66±3.9
|
10.5±4.1
|
10.2±4.8
|
10.7±4.1
|
LAD-前降支。
± 表示均值 ± 标准差，其他数值为百分比
临床特征在TAXUS-SR、TAXUS-MR以及各自的对照组间均无差异。
介入治疗操作特点
基线时的病变特征在各组间均相互匹配（表1）。临床操作成功率被定义为在住院期未发生MACE的情况下靶病变的病变内直径狭窄程度小于30%，这在两部分研究之间以及各治疗组和对照组之间均是匹配的（TAXUS-SR组为95%，SR对照组为93%；TAXUS-MR组为96%，MR对照组为94%）。运用1枚或2枚支架以及置入支架的大小在所有各组间也是相同的。置入1枚支架的在TAXUS-SR组占93%，在SR对照组、TAXUS-MR组以及MR对照组占94%。此外，所有各组在糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的应用比率上也无显著差异（TAXUS-SR组的11.5%对SR对照组的12.5%；TAXUS-MR组的20.7%对MR对照组的23.9%）。
初级研究终点
初级终点是应用血管内超声测定的术后6个月时的支架内净容积的阻塞比例，共有91% TAXUS-SR研究的患者和88% TAXUS-MR研究的患者在术后6个月时进行了血管内超声的评价，如表2所示，与其各自的对照组相比，紫杉醇药物洗脱支架的6个月时支架内净容积阻塞比例显著减少，TAXUS-SR为7.8%对23.2%（P<0.0001），TAXUS-MR为7.8%对20.5%（P<0.0001）。
| 表2：运用血管内超声和定量冠状动脉造影对支架置入节段进行定量分析 | ||||||
|
|
TAXUS-SR
(n=131) |
SR Control
(n=136) |
P
|
TAXUS-MR
(n=135) |
MR Control
(n=134) |
P
|
|
IVUS
|
|
|
|
|
|
|
|
支架内净容积阻塞百
|
|
|
|
|
|
|
|
术后即刻
|
0.03±0.18
|
0.08±0.57
|
0.37
|
0.17±0.76
|
0.20±1.05
|
0.77
|
|
术后6个月
|
7.84±9.87
|
23.17±18.19
|
<0.0001
|
7.84±9.66
|
20.54±16.68
|
<0.0001
|
|
血管容积，mm3
|
|
|
|
|
|
|
|
术后即刻
|
255±68
|
249±63
|
0.52
|
234±71
|
249±64
|
0.17
|
|
术后6个月
|
267±90
|
254±72
|
0.24
|
274±98
|
263±81
|
0.41
|
|
支架容积，mm3
|
|
|
|
|
|
|
|
术后即刻
|
131±41
|
130±36
|
0.76
|
127±49
|
126±42
|
0.96
|
|
术后6个月
|
129±42
|
129±40
|
0.24
|
132±49
|
132±42
|
0.93
|
|
管腔容积，mm3
|
|
|
|
|
|
|
|
术后即刻
|
131±41
|
130±36
|
0.90
|
126±49
|
126±43
|
0.96
|
|
术后6个月
|
119±41
|
99±38
|
0.0002
|
121±41
|
104±33
|
0.0004
|
|
QCA
|
|
|
|
|
|
|
|
参照血管直径，mm
|
|
|
|
|
|
|
|
术前
|
2.78±0.44
|
2.77±0.49
|
0.92
|
2.72±0.46
|
2.73±0.45
|
0.77
|
|
术后即刻
|
2.85±0.34
|
2.88±0.41
|
0.50
|
2.856±0.39
|
2.87±0.38
|
0.56
|
|
术后6个月
|
2.78±0.42
|
2.62±0.44
|
0.004
|
2.74±0.41
|
2.66±0.45
|
0.16
|
|
最小管腔直径，mm
|
|
|
|
|
|
|
|
术前
|
1.02±0.30
|
1.03±0.34
|
0.65
|
0.95±0.32
|
0.91±0.36
|
0.38
|
|
术后即刻
|
2.53±0.29
|
2.58±0.37
|
0.21
|
2.53±0.36
|
2.52±0.34
|
0.87
|
|
术后6个月
|
2.23±0.47
|
1.79±0.54
|
<0.0001
|
2.24±0.47
|
1.76±0.57
|
<0.0001
|
|
直径狭窄百分比，%
|
|
|
|
|
|
|
|
术前
|
63.3±9.6
|
62.8±9.9
|
0.68
|
64.9±10.3
|
66.6±11.9
|
0.20
|
|
术后即刻
|
10.96±6.5
|
10.2±5.9
|
0.37
|
11.0±6.1
|
12.0±6.3
|
0.18
|
|
术后6个月
|
19.56±12.7
|
31.8±17.1
|
<0.0001
|
18.2±12.3
|
33.9±18.0
|
<0.0001
|
|
晚期丢失，mm
|
0.31±0.38
|
0.79±0.45
|
<0.0001
|
0.30±0.39
|
0.77±0.50
|
<0.0001
|
|
再狭窄（>50%）
|
|
|
|
|
|
|
|
整体分析节段
|
5.5
|
20.1
|
0.0004
|
8.6
|
23.8
|
0.001
|
|
支架置入节段
|
2.3
|
17.9
|
<0.0001
|
4.7
|
20.2
|
0.0002
|
冠状动脉造影
有98%TAXUS-SR研究的患者和96%TAXUS-MR研究的患者在术后6个月时进行了冠状动脉造影。与对照组相比，紫杉醇药物洗脱支架组的冠状动脉造影各项指标均得到显著改善（表2），能获得更大的最小腔径、较小的管腔狭窄比例以及较少的晚期丢失。这些使TAXUS药物洗脱支架组的整体血管分析节段的再狭窄率显著降低，在TAXUS-SR研究中从20.1%降至5.5%（P=0.0004），TAXUS-MR研究中从23.8%降至8.6%（P=0.001）。在TAXUS药物洗脱支架组中18例发生再狭窄的患者中，5例发生于与药物支架临近的金属裸支架内，即非研究支架内（缓慢释放型1例，中速释放型4例）。
如表3所示，晚期丢失的减少不仅发生在支架置入节段而且还延伸至支架边缘近端和远端5 mm，与对照组相比，TAXUS-SR支架组和TAXUS-MR支架组的支架边缘晚期丢失显著降低。总体而言，用定量冠状动脉造影在本研究中共发现8例冠状动脉瘤（3例在TAXUS-SR组，1例在SR对照组，1例在TAXUS-MR组，3例在MR对照组）。TAXUS药物洗脱支架组与其对照组的冠状动脉瘤发生率的差异并无显著性，且冠状动脉瘤的形成并为引起临床副反应。
| 表3：术后6个月时运用QCA对边缘分析的结果 | ||||||
|
|
近端边缘
|
支架置入节段
|
远端边缘
|
|||
|
结果
|
P
|
结果
|
P
|
结果
|
P
|
|
|
直径狭窄，%
|
|
|
|
|
|
|
|
TAXUS-SR
|
17.0±11.4
|
0.77
|
19.5±12.7
|
<0.0001
|
17.7±11.1
|
0.85
|
|
SR对照
|
17.5±14.2
|
|
31.8±17.1
|
|
18.0±12.4
|
|
|
TAXUS-MR
|
17.0±12.8
|
0.10
|
18.2±12.3
|
<0.0001
|
16.0±10.9
|
0.22
|
|
MR对照
|
19.8±14.0
|
|
33.9±18.0
|
|
18.0±14.3
|
|
|
晚期丢失，mm
|
|
|
|
|
|
|
|
TAXUS-SR
|
0.17±0.37
|
<0.0001
|
0.31±0.38
|
<0.0001
|
0.05±0.34
|
0.0002
|
|
SR对照
|
0.38±0.40
|
|
0.79±0.45
|
|
0.23±0.40
|
|
|
TAXUS-MR
|
0.21±0.40
|
0.004
|
0.30±0.39
|
<0.0001
|
0.08±0.34
|
0.0003
|
|
MR对照
|
0.36±0.44
|
|
0.77±0.50
|
|
0.27±0.48
|
|
|
再狭窄(>50%)
|
|
|
|
|
|
|
|
TAXUS-SR
|
1.6
|
1.00
|
2.3
|
＜0.0001
|
1.6
|
0.68
|
|
SR对照
|
2.2
|
|
17.9
|
|
3.0
|
|
|
TAXUS-MR
|
2.3
|
0.33
|
4.7
|
0.0002
|
2.3
|
1.00
|
|
MR对照
|
4.7
|
|
20.2
|
|
3.1
|
|
血管内超声
血管内超声被用来评价术后即刻和6个月时的血管、支架、管腔容积以及支架与血管壁是否是完全贴合。如表2所示，支架置入节段内的血管容积和支架容积在TAXUS-SR组和TAXUS-MR组以及他们各自的对照组之间均无显著性差异，这在基线时以及术后6个月随访时均是这样。基线时管腔容积在各组间也无显著性差异，然而在随访时，管腔面积在TAXUS-SR组和TAXUS-MR组要比其各自的对照组显著为大（P=0.0002和P=0.0004）。
无论是基线时还是术后6个月随访时，支架与血管壁贴合不完全的发生率在两部分研究的各组间差异均无显著性，基线时TAXUS-SR组对SR对照组为11.1%对9.3%（P=0.68），TAXUS-MR组对MR对照组为3.1%对7.9%（P=0.10）；6个月时TAXUS-SR组对对照组为12.5%对7.9%（P=0.29），TAXUS-MR组对对照组为9.9%对9.2%（P=1.00）。
| 表4：随访12个月时的累积MACE（主要负性心脏事件）发生率 | ||||||
|
Nonhierarchical
Events |
TAXUS-R
(n=131) |
SR对照
(n=136) |
P
|
TAXUS-MR
(n=135) |
MR对照(n=134)
|
P
|
|
6个月MACE
|
|
|
|
|
|
|
|
总体
|
8.5(11/130)
|
19.5(26/133)
|
0.01
|
7.8 (10/129)
|
20.0(26/130)
|
0.006
|
|
死亡
|
0(0/130)
|
0.8(1/133)
|
1.00
|
0 (0/129)
|
0 (0/130)
|
N/A
|
|
心肌梗死
|
|
|
|
|
|
|
|
Q波
|
0 (0/130)
|
1.5 (2/133)
|
0.50
|
0 (0/129)
|
0 (0/130)
|
N/A
|
|
非Q波
|
1.5 (2/130)
|
3.8 (5/133)
|
0.45
|
2.3 (3/129)
|
5.4 (7/130)
|
0.33
|
|
靶血管重建术
|
7.7 (10/130)
|
14.3(19/133)
|
0.11
|
6.2 (8/129)
|
17.7(23/130)
|
0.007
|
|
靶病变
|
4.6 (6/130)
|
12.0(16/133)
|
0.04
|
3.1(4/129)
|
14.6(19/130)
|
0.002
|
|
非靶病变
|
3.1 (4/130)
|
2.3(3/133)0.8
|
0.72
|
2.3 (3/129)
|
3.1(4/130)
|
1.00
|
|
CABG
|
0.8 (1/130)
|
(1/133)
|
1.00
|
0.8(4/129)
|
0.8(1/130)
|
1.00
|
|
12个月MACE
|
|
|
|
|
|
|
|
总体
|
10.9(14/129)
|
10.9 (14/129)
|
0.02
|
9.9 (13/131)
|
21.4(28/131)
|
0.017
|
|
死亡
|
0 (0/129)
|
1.5 (2/132)
|
0.50
|
0 (0/131)
|
0 (0/131)
|
N/A
|
|
心肌梗死
|
|
|
|
|
|
|
|
Q波
|
0.8 (1/129)
|
1.5 (2/132)
|
1.00
|
1.5 (2/131)
|
0.8 (1/131)
|
1.00
|
|
非Q波
|
1.6 (2/129)
|
3.8 (5/132)
|
0.45
|
2.3 (3/131)
|
4.6 (6/131)
|
0.50
|
|
靶血管重建术
|
10.1(13/129)
|
10.1 (13/129)
|
0.20
|
6.9 (9/131)
|
19.1(25/131)
|
0.005
|
|
靶病变
|
4.7 (6/129)
|
12.9(17/132)
|
0.03
|
3.8 (5/131)
|
16.0 (21/131)
|
0.002
|
|
非靶病变
|
3.1 (4/129)
|
3.0 (4/132)
|
1.00
|
1.5 (2/131)
|
3.1 (4/131)
|
0.68
|
|
CABG
|
3.1 (4/129)
|
0.8 (1/132)
|
0.21
|
1.5 (2/131)
|
1.5 (2/131)
|
1.00
|
表中所列数字均为百分比数值，为发生此临床事件的患者数除以患者总数。
总体靶血管重建术加起来不到100%，因为有些患者曾行>1个的靶血管重建。
主要负性心脏事件
围手术期和住院期间的主要负性心脏事件（MACE）在所有组间均无显著性差异（TAXUS-SR组对SR对照组为1.5%对4.4%，TAXUS-MR组对MR对照组为2.2%对4.5%）。有1例患者因为腹膜后出血和多脏器功能衰竭而死亡，还有1例发生Q波性心肌梗死，这2例均发生于对照组。30天的MACE发生率较低且各组间无显著性差异（TAXUS-SR组对SR对照组为2.3%对4.4%，TAXUS-MR组对MR对照组为2.2%对4.5%），其中主要是非Q波性心肌梗死。
有99%的TAXUS-SR研究的患者和96%的TAXUS-MR研究的患者完成了术后6个月和12个月的临床随访。术后6个月时的MACE发生率在TAXUS药物洗脱支架组比裸支架对照组显著为低，TAXUS-SR组的8.5%和TAXUS-MR组的7.8%对SR对照组的19.5%和MR对照组的20.0%，P=0.01和P=0.006。这种MACE发生率的降低可能归结于TAXUS药物洗脱支架组的靶病变血管重建术比例要比对照组低（TAXUS-SR为4.6%，TAXUS-MR为3.1%，SR对照组为12.0%，MR对照组为14.6%）。而且这种临床获益可以延伸到12个月，TAXUS药物洗脱支架组的靶病变血管重建术比例仍然显著低于其各自的对照组（TAXUS-SR为4.7%，TAXUS-MR为3.8%，SR对照组为12.9%，MR对照组为16.0%），这就使12个月时的MACE发生率在TAXUS-SR组（10.9%）和TAXUS-MR组（9.9%）较其各自的对照组（22.0% 和21.4%）显著为低（P 均=0.02）。
有2例接受TAXUS药物洗脱支架治疗的患者（1例应用TAXUS-SR支架，1例应用TAXUS-MR支架）在第6到第12个月期间发生了ST段抬高性的心肌梗死，溶栓治疗后立即行冠状动脉造影显示被研究支架开放良好，因为未发现其他可以解释的冠状动脉狭窄，此2例心肌梗死被认为是与支架内血栓形成有关，这种晚期支架内血栓形成的发生率大约为0.7%。
如图中所示，6个月时的无MACE生存率在TAXUS-SR组和TAXUS-MR组分别为93.9%和93.3%，显著高于SR对照组和MR对照组的86.0%和83.6%。这种获益能够一直持续至12个月，无MACE生存率在TAXUS-SR组和TAXUS-MR组分别为89.2%和89.5%，显著高于SR对照组和MR对照组的78.7%（P=0.01）和79.1%（P=0.008）。
图：Kaplan-Meier曲线是评价TAXUS-SR、TAXUS-MR及其各自的对照组患者无MACE生存率的情况。无MACE生存率在TAXUS-SR和TAXUS-MR组均显著高于其对应的对照组。
讨论
TAXUS II临床研究的结果显示用多聚体载体控制紫杉醇释放的缓慢释放型和中速释放型药物洗脱支架能显著减少支架内新生内膜的阻塞，用血管内超声评价能减少64%，冠状动脉造影的再狭窄达73%和74%，并由于TAXUS-SR和TAXUS-MR能减少靶病变血管重建率达64%和76%，故能使6个月时的MACE发生率减少50%和54%。这些血管内超声、冠状动脉造影以及临床指标改善的一致性提示用多聚体载体控制紫杉醇药物释放的支架确能降低冠状动脉支架置入术后再狭窄的发生。
这种有益的抗再狭窄效应与其潜在的对血管的细胞毒性作用及其相关的临床结果有关。第一，6个月之后噻烯吡啶的非连续性与TAXUS药物洗脱支架晚期支架内血栓形成显著增加无关。本研究中晚期支架内血栓形成的发生率为0.7%，与Uretsky等[8]报道金属裸支架的晚期支架内血栓形成发生率0.76%相同。第二，对支架边缘的冠状动脉造影评价结果显示TAXUS药物洗脱支架对支架内的有益效应与其边缘狭窄的发生率较低有关，这消除了认为它能促进边缘狭窄的既往概念。实际上，定量冠状动脉造影检测结果显示，在支架近端和远端边缘的晚期管腔丢失在两个TAXUS药物支架组比其各自的对照组均显著为低。第三，无论在基线还是在随访时，紫杉醇药物洗脱支架的应用并不与支架与血管壁贴合不良有关。第四，冠状动脉瘤的发生率在药物洗脱支架组和金属裸支架组之间无差异。综上所述，再狭窄率的降低的同时安全性也是可以接受的。
我们的结果可能与其他一些评价紫杉醇局部释放效应的临床研究的结果不同，他们应用不同的释放系统和释放剂量。SCORE研究[9]中，一种紫杉醇衍生物的高容量释放（最高可达4000 ug）系统使急性、亚急性和晚期血栓形成的发生率升高，它应用4或5个丙烯酸酯多聚体袖套来控制释放，最长时间可达6个月。通过非多聚体载体系统进行释放紫杉醇可使新生内膜的形成显著降低，但这种冠状动脉造影的改善并未转化为临床益处[10]。而应用TAXUS系统，能通过多聚体载体控制紫杉醇低浓度双相释放，使新生内膜增生显著降低并能转化为相应的临床益处。而这种对MACE发生率和靶病变血管重建术的有益影响能持续6-12个月的现象说明基于多聚体载体的紫杉醇药物洗脱支架能真正防止再狭窄的发生。4例在6-12个月中需行手术进行血管重建的患者，所有被研究的支架均开放良好，但支架外的血管有弥漫的动脉粥样硬化进展。1例在被研究支架的近端发生再狭窄，但是是在被分析的血管节段内。
本研究结果与最近一些应用基于多聚体载体的雷帕酶素药物洗脱支架的研究结果相同[11]。本研究中两种支架系统均显著减低支架内新生内膜的增生，并转化为重复介入治疗的需求减少和MACE发生率的降低。此两种TAXUS支架系统的一个主要分歧是支架置入后6个月时晚期丢失量上的差异，6个月时的平均晚期丢失率减少60%，TAXUS-SR为0.31 mm，TAXUS-MR为0.30 mm，且无任何负性晚期丢失作用。可这个结果与雷帕酶素药物洗脱支架的临床研究（RAVEL）结果[11]不同，在RAVEL研究中，6个月时的晚期丢失为-0.01 mm。负性平均晚期丢失意味着一部分亚组患者存在血管膨胀的阳性血管重构反应。将来需要前瞻性研究来评判最适晚期丢失量，要联合考虑支架置入后充分抗再狭窄和适当愈合相结合。
TAXUS II研究提示缓慢释放型紫杉醇药物洗脱支架是对标准程度风险的新生病变治疗的最小有效紫杉醇释放模式。本研究中的缓慢释放型和中速释放型紫杉醇药物洗脱支架所携带的紫杉醇剂量实际上是一样的（每15 mm支架携带85 ug紫杉醇）。两种释放模式间的主要区别就是TAXUS-MR支架10天的总体药物释放量是TAXUS-SR的8倍，即使它们携带的总剂量是相同的。但这种药理学上的差异并未导致血管内超声、冠状动脉造影和临床结果上的差异，本研究也并非是为了探究此两种释放模式之间的差异。两种释放模式等效的结果提示缓慢释放模式已经能达到打断低危病变再狭窄过程所需的剂量阈值。然而，相同的剂量阈值是否对更高危的患者人群（如糖尿病患者）和更复杂的病变（小血管、长病变或支架内再狭窄）也同样有效，尚未可知，还有很多需要探究的地方。
本研究的局限性在于，对基于多聚体载体的紫杉醇药物洗脱支架的评价需要长期随访，并且本研究仅仅针对标准程度危险性、偏心、新生病变进行了研究，这并未完全反映了临床实践中所遇到的有着更复杂病变的患者。下一步所要进行的研究就是要验证这种技术对更加有挑战性的复杂病变的有效性，并评价最适的剂量测略。
参考文献（略）
来源： 医心网
评论列表：（评论 0 ）以下网友评论只代表网友个人观点，不代表本站观点。 
最短5个字
医心微信 >
京公网安备 11010102002968号