一个新的他汀治疗和胆固醇降低的基因药理研究结果显示编码HMG-CoA还原酶的基因突变导致普伐他汀降低胆固醇的作用显著降低。该研究发表在2004年6月16日的JAMA杂志上。

波士顿哈福医学院的Daniel I Chasman教授说，“我们分析了可能和胆固醇合成和他汀药物代谢相关的多个基因多态性，并证实HMG-CoA还原酶基因突变和胆固醇和LDL胆固醇降低的减少有关。这两个多态性和HMG-CoA还原酶有关，因此基因突变和他汀治疗有关，这使我们认识到我们在一个正确的道路上探索。”

总胆固醇和LDL胆固醇降低效应的减少

尽管HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀药物）能降低总胆固醇和LDL胆固醇，但是该药物的个体反应变异较大，有说法认为基因变异种反应差异。过去他汀类药物的基因药理研究多集中于脂质代谢基因如载脂蛋白E (ApoE)、载脂蛋白B（ApoB）、胆固醇酯转移蛋白(CETP)和LDL受体(LDLR)。

本研究中，研究者在10个和胆固醇合成、吸收、转运和他汀代谢相关的10个备选基因中确定了148个单核苷酸多态性(SNPs)，即当基因序列的单个核苷酸改变时发生的DNA序列的变异，这些基因的变异和PRINCE研究中1536例使用普伐他汀40mg治疗的患者的总胆固醇、LDL胆固醇和HDL胆固醇变化有关。

在10个基因的148个SNPs中，研究者发现两个密切联系的SNPs和普伐他汀调脂效应的差异显著相关。这两个基因即SNP12和29编码了他汀治疗的靶点。对那些HMG-CoA还原酶单一备份的SNP12或SNP19，总胆固醇降低程度减少了22%，LDL胆固醇降低程度减少了19%。

总胆固醇改变相关的HMG-CoA还原酶基因型

个体化的医学

该研究结果为“个体化医学”这一概念提供了有力的临床证据，Chasman说在这些发现转化为临床实践前还需要更深入的研究。但同时他说该结果是很有前途的，他对根据患者个体的基因型来决定药物治疗策略的可能非常乐观。他说“我认为这是个初步的结果，我想强调的是还没有转化为临床实践。一个原因是还没有研究复制出同样的结果，但是常用药物治疗中存在确定的基因型效应是明确的。”

主要作者Paul M Ridker表达了相似的观点，他说该研究提供了强烈的证据，支持多种人群的基因差异显著影响了LDL的降低。他说，“医生需要清楚并不是所有的患者对药物有同样的反应。正如研究所指出的效应存在差异，即使是常用的他汀药物治疗。尽管现在还为时过早，该结果提供了现实的观念即未来我们将可能应用基因型来发现合适的药物、合适的剂量用于合适的人群。”

研究者研究了10个和胆固醇合成、吸收、转运相关的基因，尤其令人感兴趣的是基因变异发生在他汀治疗的靶点HMG-CoA还原酶的基因突变。Ridker说，“这向基因药理领域发出了一个重要的信号即药物靶点问题以及我们应该给予足够的重视。”

另外为了在不同人群中重复出该结果，未来应开展其它的他汀药物和不同的剂量的研究。

复杂的意义

在同时刊发的编辑评论中，Rockville基因中心的Susanne B Haga教授和华盛顿大学的Wylie Burke认为该结果是在广泛使用的他汀类药物该领域中的第一个研究，该结果应用于临床将需要更深入的研究。评价其意义将是很复杂的，临床应用基因信息一定要以基因药理实验改善预后的循证医学的证据为基础。

他们认为支持基因药理实验应用的最有力证据应来自于现实不同类型的临床实践中采用和不采用基因药理实验的比较性临床试验。只有这些试验能证实基因型确定的药物和剂量和目前实践相比的安全性和有效性。

但是他们说在这些结果能被用于改善一种确定的治疗前，临床和政策决策者应面对两个问题：哪些证据能证实基因药理实验的临床应用，以及如何确保研究工作能转化为现实的证据？

Haga和Burke说，“在解决这些问题前，不同人的不同的兴趣可能会阻碍这种有前途的治疗途径的进展，或者更坏的是根据臆测性或不完整的发现来改变临床实践。”尽管基因药理学有可能改善目前药物治疗的安全性和有效性，但是无论是市场上的压力还是学术动机都影响了得出的结果的可信度。他们总结说，“现在需要政府、学术界、私有机构等部门在这种很有前途的基因技术发展中做出积极的努力。”