最近JACC和本周的新英格兰医学杂志上刊登了关于环氧化酶－2抑制剂（Coxibs）的争论，文中专家就默沙东公司的Cox-2抑制剂产品以及FDA的作用展开了争论。

在JAMA刊发的社论中克里夫兰临床基金的Eric Topol教授写到自从rofecoxib（万络，默沙东）撤出市场以来每天都有关于COX-2抑制剂的新闻，“在清醒的认识Coxibs大量的新数据时需要面对多个重要的问题，首先是Coxibs还会继续有作用吗？”

Toplo指出仅rofecoxib和萘普生比较能降低胃肠道不良反应，但是valdecoxib (Bextra®, 辉瑞)和西乐葆（辉瑞）从来没有确切的数据证实能保护胃肠道并发症，他说“重要的是从来没有两种药物的直接比例试验，而这是确定两种药物差异的唯一决定性的方法。”

Topol指出尽管在风湿性疼痛止痛方面Coxib是否优于非甾体类 抗炎药并不明确，但很多患者报告Coxib能减轻疼痛而非甾体抗炎药则不能。他说“由于相对较高的价格、不是非常显著的效果以及上市药物如valdecoxib和西乐葆已知的心血管危险性，至少应该避免将这种药物作为一线用药。”

Topol写到，“一大类药物如何因难以解决的心血管危险而消失还存在很大的顾虑，从一开始coxib药物就注定要失败，该药物从新的直接面对消费者的广告开始进入市场，并没有实现预期的止痛效果、显著的胃肠道保护和安全性。”Topol说与其等待充分的时间在大型、代表性现实世界人群中建立其安全性，“无约束的助长加剧了公众健康问题。”

Topol指出最近几周关于FDA未来如何处理coxib这样的问题存在多个猜测，“一个掌管关键性的审批和监管作用的独立的药品安全当局或中心应该得到广泛的支持， FDA更有权威的规划或获得重要临床试验的资料可能是从coxib中得到的最大的教训。”

默沙东的回应

针对Topol的另外一篇发表在2004年10月21日的新英格兰医学杂志上的文章，默沙东研究实验室的Peter Kim 和 Alise Reicin说到，“默沙东一直积极的、负责的评价万络的心血管危险问题，Topol在他的瞻望性文章中做出的相反的评论是错误的。”

Kim 和 Reicin说Topol关于药品时间线的描述“混淆了事实”。他们解释说FDA在1999年3月批准了万络，那时存在的临床数并没有关于药物心血管不良效应。“然而由于文献表明COX-2抑制剂理论上心血管保护和致血栓效应都有，默沙东公司在1998年底组成一个外部专家组来裁定默沙东未来COX-2抑制剂试验的心血管事件（在VIGOR研究开始前）。”

Kim 和 Reicin指出默沙东在2000年三月获悉了VIGOR的初步结果，该结果表明使用万络的患者比使用萘普生的患者在1年后有更多的心血管事件。他们解释说公司迅速向FDA、其他当局和媒体公布了该发现。

他们说“Topol教授忽视了提及在2000年初默沙东开展了三个前瞻性、随机、安慰剂对照的万络临床试验，入选超过24000例无或有已知心血管疾病的患者。”在和多个顾问慎重协商后，默沙东在2002最终得出了一个协议，就这些假设性检验终点的研究中裁定的事件数据进行了预先专门分析，这些试验中的两个是大约2600例患者的APPROVE和700例肠癌患者的VICTOR已经开始，第三个即15000例有前列腺癌危险的患者在和管理局协商后开展。

Kim 和 Reicin指出在APPROVE结果公布前，已经完成的和正在进行的包括28000例患者、超过14000患者年暴露的随机研究表明使用万络的患者和使用除萘普生外其他非甾体类抗炎药的患者的心血管事件发生率相似。“因为萘普生能有和小剂量阿司匹林相似的抑制血小板聚集的作用，我们总结是VIGOR的结果最可能是由于萘普生的效应。”

Kim 和 Reicin指出APPROVE研究开始于FDA批准万络后9个月，以及VIGOR研究公布前1个月。因为该研究目的是评价在胃肠道息肉长期应用万络的效应，在持续万络治疗18个月后能观察心血管危险的增加。“在当时即2004年9月默沙东做出迅速的反应并把万络撤出市场。总之默沙东的决策是对所有阶段的仔细分析以及对临床研究结果快速和准确的反应。”

FDA的反应

FDA的Lourdes Villalba 和 James Witter说，“Topol教授对FDA调节的权威缺乏了解。FDA不能指令市场后临床试验，Topol也没有注意到FDA在多个长期临床试验中协商进行评价心血管安全性的成功的努力，其中一个有助于解决市场后VIGOR研究首先的提及的心血管问题。”

Villalba 和Witter指出FDA召集了一个顾问委员会来回顾VIGOR的数据，“该研究表明万络使胃十二指肠穿孔、症状性溃疡和出血的危险降低了50%，但是心血管血栓的危险和萘普生比较（主要是心肌梗死，卒中和心血管死亡上没有差异）增加了两倍，”他们解释说该研究有多个限制阻碍了这些发现的推广。

“在仔细的回顾后，专家组（包括心血管专家）建议万络的产品说明上应包括无可置疑的胃肠道益处以及不利的心血管安全性信息。”

Villalba 和Witter说默沙东公司的APPROVE研究中的心肌梗死和卒中危险增加的发现出乎预料，但不是偶然的，“FDA正在和默沙东大力协作，通知公众和万络相关的可能的心血管危险，并保证在默沙东的预防研究中充分的调查和分析这些心血管事件。”

Topol的反应

Topol说，“作为对Kim 和 Reicin的反应我相信并没有采取多个重要的步骤来正确的分析万络的心血管安全性。”他指出在2000年，和VIGOR试验一起，默沙东开展的第二个研究即Study 090 也表明和对照比较使用万络的患者有更多的心肌梗死和卒中。“和VIGOR试验结果一起确实能在独立、随机对照试验中重复出心血管事件包括死亡、心肌梗死和卒中的结果。”

Topol表明两个研究中万络组1.3%的患者和对照组0.6%的患者发生死亡、心肌梗死和卒中 (似然比 2.1, 95% CI 1.4-3.3, p=0.001)。

两个万络试验中的心血管事件和死亡

Topol说，“Villalba 和Witter的FDA不能影响赞助者实施的市场后临床试验的说法是不正确的，”他指出VIGOR中胃肠道穿孔降低50%要超过心血管危险性的说法并不能得到证实。“胃肠道穿孔比率并没有差异（万络组和萘普生组都是0.1%），很难想像VIGOR中很小的胃肠道保护作用和死亡、心肌梗死以及卒中的危险增加两倍比较是可以接受的。”