New meta-analysis rekindles Cypher-Taxus debate, fueled by publication of SIRTAX and ISAR-DIABETES

一个荟萃分析结果可能是对TAXUS 紫杉醇药物洗脱支架（波士顿科学公司）在其与CYPHER雷帕霉素药物洗脱支架（强生Cordis）之争中最有力的打击，该荟萃分析结合了所有已经发表或能得到的证据，结果表明CYPHER支架组的靶病变再血管化（TLR）和造影再狭窄都显著降低。但专家在心脏在线的访谈中指出该日益明显的差异在多数置入支架的患者可能不会有影响。

和该荟萃分析同时发表了SIRTAX和ISAR-DIABETES研究，这两个研究也是比较这两种支架，SIRTAX和ISAR-DIABETES将正式发表在2005年8月18日的新英格兰医学杂志上，但8月16日在线发表，同时Kastrati 的荟萃分析在线发表在2005年8月17日的JAMA上。

波士顿Brigham and Women医院的Campbell Rogers教授为心脏在线对这些研究进行了评论，他指出该荟萃分析提出了很有说服力的证据支持CYPHER ，而且所有三个研究同一天发表在一流期刊上，造成了一些冲击，他说，“全文发表在优秀的杂志上确实为研究的真实性打下了烙印，而以前仅是以摘要或在会议上发表。”

对现实实践的影响

毫无疑问这三个研究在介入学界引起了争论，在该领域很多心脏病医生已经有了倾向于某种支架的根深蒂固的选择，或者某一种支架更常使用或价格更有优势，尽管TAXUS的支持者可能会否定SIRTAX和ISAR-DIABETES研究，根据是它们是在欧洲开展的单中心或双中心的研究，但荟萃分析的确难以被忽视。

德国慕尼黑的Adnan Kastrati教授是该荟萃分析的研究负责人，他认为研究结果明白无误的支持使用CYPHER支架，他对心脏在线说，“现在有足够的证据表明CYPHER支架更优于TAXUS，我们有确定的理由来使用它；即预防再狭窄。”

但是Lexington Kentuchy大学的Dacid Moliterno教授在对SIRTAX和ISAR-DIABETES的随文述评中说，尽管CYPHER可能有更好的TLR和造影再狭窄，但TAXUS更容易输送，更容易获得，“我个人有保留的看法是CYPHER是更好的选择，因为还没有研究显示不如TAXUS；多数研究表明在再血管化方面相似或优于TAXUS支架，我认为疑问正在日常实践中日益缩小，……在我个人的实践中多数病变我将继续使用TAXUS，因为更容易获得，通过病变能力更好，对多数复杂病变我还是支持使用CYPHER。”

其它人在心脏在线上对这些研究的评论更倾向于依赖他们对这两个支架的个人经验，并指出这两个支架有相似的安全性是很重要因素，在死亡、心肌梗死或支架血栓等硬终点方面还没有研究得出显著差异。

Florida大学的Karen Smith教授说她认为该数据“确实支持CYPHER稍优于TAXUS，因此不得不相信确实会有影响。”她估计她的实验室现在支架的比例CYPHER是80%，TAXUS是20%，“如果我们有理想型号的CYPHER，我们会使用CYPHER，如果没有合适型号的CYPHER，那么会使用型号更接近的TAXUS。有时如果我们在输送上有问题我们会使用TAXUS。”
Duke 临床研究所的David Kandzari教授评论说，“在实践水平上我不认为CYPHER和TAXUS有多大差异－除非是和抗血小板治疗持续时间有关……在我们的实践中我们发现TAXUS确实有更高的晚期丢失和更高的TLR，同样我们没有看到TAXUS能常规通过而CYPHER则不能。”

华盛顿医院中心的Ron Waksman更加直言不讳，“我认为该事件很大的部分是宣传，Codis试图表明它们的支架优于波士顿，而波士顿科学公司试图表明这两个支架没有差异。因此每个公司都会从研究中挑出和它们的声明相符之处。当我们观察华盛顿医院的现在超过2500例患者的数据时，发现两种支架间确实没有差异。”

荟萃分析：CYPHER降低TLR和再狭窄

Kastrati等的荟萃分析结合了6个研究的数据，SIRTAX和ISAR-DIABETES也在其中，包括总共3699例患者，6个研究的主要终点是造影再狭窄（3个研究）、晚期丢失（1个研究）和MI/死亡/TLR复合终点（2个研究），所有6个研究都将TLR作为次要终点。为了进行荟萃分析，TLR定义为“主要感兴趣的预后”，和TAXUS相比CYPHER的TLR显著降低，应指出的是造影再狭窄在CYPHER组也同样的降低，两组的支架血栓率、死亡、死亡和心肌梗死没有统计学差异。

TAXUS支架组有更高的TLR和再狭窄

Kastrati指出有足够的证据清晰的支持CYPHER，至少在两类支架比较的患者类型上。他引用了类似的早期研究比如比较裸支架和PTCA的STRSSS和BENSTENT，这两个研究表明支架能降低临床再狭窄（或TLR）达34%和42%，随后在荟萃分析中得到证实。

Kastrati指出，“支架和PTCA比较研究表明支架能使再狭窄降低35%－40%，现在比较CYPHER和TAXUS的荟萃分析得出和支架与PTCA比较相似的程度，同样的数字说服我们使用支架而不是球囊扩张，那么为什么同样的再狭窄降低程度不能说服我们使用CYPHER而不是TAXUS呢？”

他说因为他的中心里绝大多数支架的使用是根据研究协议，现在他的研究组不再使用TAXUS了，除非是作为正在进行的比较研究的一部分，比如左主干病变。另外他说荟萃分析中的研究包括了他所见到的多数患者类型，“因此对研究包括的适应证类型来说，有足够的理由选择CYPHER而不是TAXUS。”

SIRTAX和ISAR-DIABETES研究

SIRTAX和ISAR-DIABETES研究发表的结果和瑞士Bern大学医院的Stephan和Kastrati在今年早期在美国心脏学会年会上发表的结果相同， ISAR-DIABETES研究在德国两个中心入选了250例糖尿病患者，主要终点节段内晚期丢失TAXUS支架组比CYPHER组高0.24mm（p＝0.002）；SIRTAX研究在瑞士的两个中心入选了1012例患者，主要预后终点是心脏性死亡、心肌梗死和缺血驱使的TLR，9个月时CYPHER组是6.2%，TAXUS组是10.8%（p＝0.009）。

Moliterno在这个研究的随文述评中谨慎地总结说，“如果现有的雷帕霉素药物洗脱支架和紫杉醇药物洗脱支架确实存在差异的话，更可能支持雷帕霉素药物洗脱支架。”

很多专家在心脏在线访谈中指出目前资料的总结表明两类支架的差异仅在最高危的患者中会有重要性，他们指出Codis发起的REALITY研究入选了再狭窄相对低危的患者，发现8个月再狭窄没有差异，本荟萃分析中尽管CYPHER和TAXUS相比TLR和造影再狭窄相对危险度分别降低了36%和32%，但两类支架TLR的绝对差异仅是2.7%，再狭窄的绝对差异是3.5％。

Moliterno说，“如果这两类支架间确实有差异，那么差异可能仅存在于再狭窄高危的患者中。”他在述评中所更难以解释的是差异的确实原因，支架设计、涂层特征或药物类型都可能有作用，或者独立或者共同起作用。随着新一代支架正在开发以及更新的竞争支架不久的将来就要上市（实际上美敦立Endeavor药物洗脱支架上个月获得了欧洲CE市场认证），有必要开展工作以找出不同效应的原因。

Rogers说，“确实需要作一些良好的机制性研究以找到重要的原因。支架设计的某一特殊点可能遭到批评，但如果不实施试验就不可能知道。”

Moliterno说他对新一代的TAXUS Liberte支架平台能“缩短两种支架的距离”充满信心。

与之相比Kastrati认为支架设计的改进可能会解决一些问题但不是最重要的，“我认为新代支架将具有相似的输送性和对术者而言的特征，但我认为再狭窄的主要问题是药物，也可能是涂层，因此我们并认为仅支架设计的改变会带来更好的再狭窄率。”

专家说无论如何TAXUS－CYPHER比较研究的发表毫无疑问将对未来的药物洗脱支架产生长期的影响，不仅仅影响到器械本身，而且也会影响到检验支架效果的设计。新的支架将针对“金标准”来证明它们，越来越多的证据表明应该是CYPHER。临床医生也希望看到更强调造影终点，因为已经证实硬临床终点指标不可能得出结果。Rogers指出荟萃分析得到的最显著结果之一是两个支架临床和造影结果的融合。

Rogers解释说，“造影指标作为临床再狭窄的替代指标存在长期、令人厌烦的争论，支持和反对晚期丢失上也存在争论。分析JAMA上的荟萃分析可以发现造影再狭窄和临床TLR的相对危险度降低很接近，这强烈表明造影指标是临床再狭窄良好的替代指标。”