Genetic variation of troponin could be new treatment for heart failure

在一个小鼠心力衰竭动物实验中替换肌丝蛋白肌钙蛋白I中的一个氨基酸能短期和长期改善心脏功能。作者认为修饰的肌钙蛋白I能成为心脏病和心力衰竭新的基因治疗或细胞治疗的基础。

本研究发表在2006年1月22日网络版的自然医学杂志上，以Sharlene Day（密西根医学院）为首的研究者通过将丙胺酸替代为组胺酸从而产生了一个修饰型肌钙蛋白I。他们报道说该修饰型的肌钙蛋白I“能显著改善多种心血管损害和心力衰竭情况下的心脏功能。”

Day解释说肌钙蛋白I控制心肌的钙敏感性，在缺血时心肌细胞内酸蓄积导致心肌对钙不敏感，从而导致收缩性心力衰竭。在胚胎发育期胚胎型的肌钙蛋白I存在于胚胎心脏中，胚胎心脏比成年心脏更能抵抗妊娠和出生时可能发生的酸中毒和低氧导致的损害。这意味着胚胎心脏在有害状态下仍能保持对钙的反应能力。

出生时胚胎肌钙蛋白I基因失活，成年基因启动，成年型更容易受到酸中毒的有害效应的影响，但是也有重要的特点，能使成年心脏对运动和应激时的激素有反应。

遗传变种

本研究中研究者研究者产生一个“遗传变种”的肌钙蛋白I，结合了胚胎心脏和成年心脏的优点。他们是通过胚胎心脏肌钙蛋白I单体中的组胺酸残基替换入成年心脏肌钙蛋白单体的164位密码子，“通过成年型肌钙蛋白I的简单的组胺酸替换，我们就保持了激素反应性和同样分子的保护酸中毒的能力。”

主要作者密西根医学院的Joseph Metzger说，“在人类进化多数时期这种从胚胎型肌钙蛋白向成年型肌钙蛋白I转化良好，但问题是现在随着西方化的生活模式和饮食对心脏有很大损害。另外人会活到80或90多岁，因此更有可能发生缺血性心脏病和心力衰竭。”

研究者报道说在分离的心肌细胞中，修饰的肌钙蛋白I基因通过腺病毒载体转运能产生20－50%的有益效应。在小鼠心肌梗死模型中转基因小鼠的心脏比没有修饰肌钙蛋白I基因的小鼠心脏收缩和舒张功能都有明显改善，且有更少的再灌注相关的室性心律失常。另外转基因小鼠心脏在再灌注时的心脏功能也有显著改善，尽管高能磷酸物和非转基因小鼠相似。

作者总结说，“这种PH敏感的组胺酸调控的肌钙蛋白I 提供可一个可调控的分子开关，即对心肌细胞的内环境改变敏感，改进病理生理状态下的长期和短期功能。肌丝为基础的收缩力将是能用来改善缺血和衰竭心脏心肌功能的治疗途径。”

密西根大学已经且填写了基因调控肌钙蛋白I以及调节心脏功能的方法的专利申请，正寻求商业合作伙伴将该技术推向市场。