北京同仁医院 杨进刚　　　　北京大学人民医院 胡大一

　　与裸金属支架（BMS）相比，药物洗脱支架（DES）可以显著降低患者再次接受血运重建的需要，在介入心脏病领域被称为“革命性突破”。自从DES在临床试验的低危患者中应用取得再狭窄率显著降低的证据并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准后，在世界各地DES的应用迅速增长。在2006年ESC-WCC会议DES的安全性问题首次被披露之前，美国应用DES达到历史最高峰，占所有PCI的90%，但在支架血栓问题暴露之后，DES的应用比例已经降至70%左右。据报道，在美国，Johnson & Johnson公司的Cypher支架销售量与去年同期相比下降41%，Boston Scientific公司的Taxus支架也下降了42%。两个公司在国际上的销售也呈下降趋势。主要原因是介入医师担心支架晚期血栓并发症或患者应用双重抗血小板药物的依从性问题。

　　截至2005年底，中国应用的支架70%为DES，在一些中心，DES的应用甚至超过了90%。目前很多导管室已经不再常规准备BMS。根据FDA的资料，在没有取得DES在超适应症应用的证据的情况下，DES的超适应证（off-label use）应用已经达到60%。在非ST段抬高的急性冠脉综合征患者中的应用已超过80%。其他应用DES但没有循证医学证据的临床情况还包括糖尿病、左室功能不全、肾功能不全、复杂介入治疗（如慢性闭塞病变、左主干病变、分叉病变以及ST段抬高的心肌梗死）等。不管怎样，现在的医疗实践已经超过了循证医学所取得的证据。前任ACC主席Nissen在评价DES血栓风险时指出，如果没有针对某个高危人群进行临床研究，就不能假设他们会和其他人群一样获益，而且短期临床试验结果不能用于说明长期的临床获益。

　　在急诊介入治疗ST段抬高的心肌梗死(STEMI)领域，有证据表明，在STEMI患者中，与急诊经皮冠状动脉球囊成形术（PTCA）相比，置入裸金属支架（BMS）可显著减少再狭窄和再闭塞的发生率，改善患者的预后。而在低危简单病变中，DES与BMS相比，可降低再狭窄率，因此，在理论上STEMI患者的急诊介入治疗中DES可能优于BMS。那么在短期的随机对照研究结果和真实世界中注册研究的结果究竟是怎么样呢 ？

　　迄今为止，应用DES治疗AMI与BMS对照的随机试验共有7项，累计2357例患者（1177例患者应用DES,1180例患者应用BMS）。其中三项发表于同行评议的杂志：STRATEGY试验（SES，n=175）、TYPHOON试验（SES，n=700）和PASSION试验（PES，n=620）；一项为摘要：Pasceri（SES,n=65）；还有三项在介入会议上公布：Haamu-Stent试验（PES,n=164）、SESAMI试验（SES,n=320）和MISSION（SES,n=316）。除PASSION试验外，其他6项由应用血管造影的随访证据。Meta分析表明，在这7项研究中，BMS和DES组在患者的死亡、再梗死和支架血栓方面没有差别。但是，以上的试验由于样本量小不能回答安全性的问题，没有评价极晚期血栓的发生情况：这7项研究的随访时间仅8~12个月，随访时间较短，没有显示出远期预后。

　　西班牙ESTROFA注册研究中，西班牙17家医院在2002~2006年共13,500例患者接受了DES治疗（60%PES,40%SES），平均应用双重抗血小板治疗的时间是8±3个月，随访11.4个月（6-46个月）。其中1620例（12%）患者为急诊PCI治疗。结果发现，AMI患者支架血栓的总发生率与非AMI患者相比显著增加（3.8%比0.8%，P<0.0001）,在30天内（2.1%比0.5%）、1-6个月（0.4%比0.1%）和6个月以上（3.8%比0.8）3个时间段内均显著增加。多因素分析显示，在≤30天内，（HR=4.0，95%CI，2.8-6.0，P=0.0001）、1-6个月（HR=7.5，95%CI，4.0-14.0，P=0.0001）和6个月后（HR=6.2，95%CI，3.0-13.0，P=0.0001），STEMI均为最强的预测支架血栓的因素。在PREMIER多中心研究中，769例患者中有197例AMI患者接受了1枚或1枚以上的DES支架（SES或PES），6个月时，DES组患者的死亡率显著高于BMS患者组（3.6%比1.2%，P=0.04）大部分患者的死亡发生在2-3周之间，推测原因是支架血栓形成。该研究还发现，68例（13.6%）患者在30天内停用了噻吩吡啶类药物，这些患者在1年内的死亡率显著高于未停用药物的患者（7.5%比0.7%，P<0.0001）。这意味着早期停用抗血小板药物使支架血栓的风险增加57-90倍，45%的患者死亡!特别要注意，现实世界的患者参加临床试验的患者在药物依从性方面有很大不同。

　　今年公布的瑞典冠状动脉造影和血管重建注册研究（SCAAR）进一步证实了DES的安全性值得关注，与BMS相比，DES增加相对长期的死亡率18%，在6个月之后，每年死亡的绝对风险增加0.5%。与之相似，在6个月内，包括死亡和心肌梗死的复合终点也较低，但随之增加20%，每年的绝对风险增加0.5%-1.0%。Rotterdam注册研究也发现，置入DES的患者经造影证实的支架血栓发生率为1.3/100人年，3年累计发生率为2.9%。而且，支架血栓的发生并不是随着时间的延长而消失，而是持续稳定在每年0.6%的水平。发生早期血栓的患者中有87%正在应用双重抗血小板药物，发生晚期血栓患者中也有27%正在应用双重抗血小板治疗。急性冠状动脉综合征和糖尿病是预测支架血栓的独立危险因素。
从病理生理机制角度考虑，急性心肌梗死（AMI）的发病机制是斑块破裂、脂核暴露，病变特征为血栓丰富、纤维帽薄，但狭窄病变并不严重。而置入DES后内皮延迟愈合，更加易于形成支架血栓。AMI患者中的病变基础是斑块破裂，管腔狭窄不严重，很多情况狭窄程度<50%,病变部位的血栓含量丰富，但血栓随时间的延长有可能消失。斑块的严重程度是预测再狭窄的因素之一，因此，与纤维化较重的病变相比，应用BMS治疗AMI患者的靶血管病变晚期丢失少，再狭窄的发生率低于择期治疗稳定性病变。Awata等发现，置入BMS的患者在3-6个月内新生内皮能够覆盖，而置入SES的患者在2年时仍可见血栓和黄色斑块。

　　Stent-PAMI试验、CADILLAC试验和EMERALD试验显示，接受BMS治疗的AMI患者6-12个月的靶血管重建（TVR）仅为6.1%-9.1%，晚期丢失为0.55mm左右；而SIRIUS BX 和TAXUS-I V 试验中应用BMS治疗非AMI患者的简单病变，9个月TVR则高达12%-19.2%，晚期丢失0.92-1.0mm。BMS治疗AMI的临床再狭窄率低，血栓风险低于DES，应作为急诊PCI的首选。因此，再进行急诊介入治疗时，对大部分患者应用首选BMS，避免使用DES。

　　任何一项新药和新技术都有一个循证发展过程，不可一哄而起，而应在不断寻求证据的过程中，有序推进。在没有充分的证据的情况下就应用某种治疗措施，将会使患者承担巨大的风险，增加患者和国家的医疗支出。新任ACC主席Dove教授也在就职演讲中强调，心血管医生有责任为患者与社会解决健康问题。医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎地权衡每种诊疗手段的获益与风险。当一种治疗措施的有效性与安全性尚缺乏足够证据时，建议医生将患者视为自己的家人，如果不为自己的家人采用这种治疗措施，请不要强加给患者。